安麗婭，王旭，周禮香，孫環(huán)蕊，朱瑛酶，張若鵬

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病。由對(duì)抗肌肉尼古丁乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AchR)自身抗體引起，AchR抗體的作用是干擾神經(jīng)沖動(dòng)向肌肉纖維的傳遞。該病女性發(fā)病率是男性發(fā)病率的2倍，發(fā)病年齡通常在20～45歲[1]。MG是一種慢性疾病，具有病程長(zhǎng)，癥狀晨輕暮重，病情反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。主要表現(xiàn)為全身或部分骨骼肌疲勞，出現(xiàn)勞累后肌無(wú)力癥狀加重，休息后緩解的特征。妊娠合并MG的發(fā)生很少見，發(fā)生率僅0.023%～0.073%[2]。一旦發(fā)生，嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦及胎兒的健康安全。患有MG的婦女一般不宜妊娠，如已妊娠，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)測(cè)及早期治療。因此臨床產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)對(duì)本病的臨床進(jìn)展和治療有足夠的認(rèn)識(shí)，以確保孕產(chǎn)婦及胎兒的生命安全。本文就妊娠合并MG做如下綜述。

1 重癥肌無(wú)力對(duì)妊娠及新生兒的影響

妊娠期間MG的病程是不可預(yù)測(cè)的，在懷孕期間，大約30%～40%的患者保持病情不變，30%～40%的患者病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，20%～30%的患者病情發(fā)生惡化[3]，病情惡化可能在懷孕整個(gè)周期的任何時(shí)候出現(xiàn)。而MG對(duì)懷孕沒有嚴(yán)重的不良作用，患有MG的嚴(yán)重程度不能用來(lái)預(yù)測(cè)新生兒發(fā)生MG的概率，并且一次妊娠期間的臨床病程不能預(yù)測(cè)后續(xù)妊娠期間的臨床病程[4-6]。有報(bào)告指出，MG不會(huì)增加流產(chǎn)、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，主要是因?yàn)槿焉镏衅诤屯砥谔ケP轉(zhuǎn)移了IgG抗體。但部分胎兒在子宮中會(huì)出現(xiàn)肌無(wú)力，胎動(dòng)減少，最終導(dǎo)致羊水過(guò)多，出現(xiàn)胎死宮內(nèi)的情況[3]。也可于胎兒出生后發(fā)生短暫性新生兒重癥肌無(wú)力(transient neonatal myasthenia gravis,TNMG)，主要表現(xiàn)為短暫性呼吸困難、吸吮不良、進(jìn)食及吞咽困難、上瞼下垂、哭聲微弱、肌張力減弱等癥狀[7]，這種情況發(fā)生于10%～20%的病例中，并且多為自限性，而且由于母體AchR抗體的降解，一般持續(xù)3周左右緩解。大約有10%的新生兒出生后患有短暫性腦缺血發(fā)作[8-9]。母親患有MG可由多種原因引起子宮內(nèi)胎兒運(yùn)動(dòng)減少，導(dǎo)致先天性非進(jìn)展性攣縮，引起新生兒先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲(arthrogryposis multiplex congenital，AMC)[10]。因此新生兒出生后應(yīng)由新生兒科密切監(jiān)測(cè)肌力、呼吸功能及延髓肌等功能并及時(shí)處理并發(fā)癥。

2 妊娠合并重癥肌無(wú)力的并發(fā)癥

有研究報(bào)道，MG對(duì)妊娠沒有相關(guān)的不良作用，但是有發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，最常見的并發(fā)癥為胎膜早破，嚴(yán)重的為未足月胎膜早破，目前發(fā)生的病因尚不清楚，可能與藥物及疾病病程有關(guān)[6，11]。胎膜早破后會(huì)加重MG病情，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)高，需及時(shí)進(jìn)行抗感染治療。其次也有發(fā)生先兆子癇的罕見病例[12]，一旦發(fā)生，嚴(yán)重威脅母兒的生命安全，主要表現(xiàn)為急性呼吸功能不全、肌無(wú)力危象等。硫酸鎂為治療子癇的一線藥物，但鎂離子能抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元末梢釋放乙酰膽堿，阻斷神經(jīng)肌肉接頭間的信息傳導(dǎo)，使骨骼肌發(fā)生松弛，增加肌無(wú)力風(fēng)險(xiǎn)。因此，妊娠合并MG患者應(yīng)慎用硫酸鎂。

3 妊娠合并重癥肌無(wú)力的管理

孕婦在妊娠前做好產(chǎn)前咨詢，應(yīng)參與懷孕期間疾病醫(yī)療管理的知情決定，充分了解胎兒風(fēng)險(xiǎn)及懷孕期間用藥和停藥后疾病的惡化風(fēng)險(xiǎn)[11]。孕期神經(jīng)科動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗體，觀察藥效和調(diào)整用藥量[13]。MG的病情變化通常發(fā)生在妊娠早期及分娩后，因此需要神經(jīng)科、產(chǎn)科、麻醉科、ICU、新生兒科等多學(xué)科的共同監(jiān)護(hù)[8]，并囑患者嚴(yán)格遵守醫(yī)囑執(zhí)行。妊娠期間嚴(yán)格計(jì)數(shù)胎動(dòng)，一旦發(fā)生胎動(dòng)減少或胎動(dòng)頻繁應(yīng)引起重視，及時(shí)就診。妊娠早、中期每2周產(chǎn)檢1次，孕晚期每1周產(chǎn)檢1次，頻繁的胎心監(jiān)測(cè)和超聲檢查是很有必要的[12]。MG的孕婦在分娩后是最脆弱時(shí)期，此時(shí)MG的復(fù)發(fā)率高達(dá)30%。因此分娩后的護(hù)理及其重要，不僅要嚴(yán)密觀察患者子宮復(fù)舊及陰道流血情況，還應(yīng)監(jiān)測(cè)患者呼吸運(yùn)動(dòng)、呼吸頻率，有無(wú)進(jìn)食及吞咽困難等情況，避免出現(xiàn)感染，以免加重肌無(wú)力癥狀?；颊叱鲈汉筮M(jìn)行電話隨訪，了解患者出院后的恢復(fù)情況，指導(dǎo)患者進(jìn)行正確的個(gè)人生活，提醒患者定期隨訪，告知避免加重病情的誘因，如感染、勞累、疼痛、發(fā)熱等，有效促進(jìn)患者出院后的康復(fù)[14]。分娩后建議母乳喂養(yǎng)，這也適用于患有新生兒肌無(wú)力的嬰兒，母乳喂養(yǎng)優(yōu)點(diǎn)很多，包括降低自身免疫疾病等的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

4 治療

4.1 抗膽堿酯酶抑制劑

乙酰膽堿酯酶是治療MG的主要藥物，主要作用是改善患者的癥狀，但對(duì)母體MG免疫異常導(dǎo)致的AchR數(shù)量的減少無(wú)用。常用藥物為新斯的明和溴吡斯的明[15]，溴吡斯的明半衰期長(zhǎng)，不良作用小，較為常用，藥物最初口服劑量為30～60 mg/4～8 h[11]。妊娠期間存在子宮收縮的危險(xiǎn)，用藥時(shí)應(yīng)避免靜脈注射，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。該藥物不能阻止病程的進(jìn)展，只能暫時(shí)改善癥狀[16]。溴吡斯的明屬于C類妊娠期用藥，在妊娠期使用相對(duì)安全[17]。但用藥過(guò)程中應(yīng)警惕膽堿能危象(Cholinergic crisis)的發(fā)生，如肌無(wú)力加重、瞳孔縮小、出汗、極速顫動(dòng)和大小便失禁等，一旦發(fā)生上述癥狀，應(yīng)立即停藥，積極搶救。

4.2 免疫抑制劑

4.2.1 糖皮質(zhì)激素 是較常用的藥物，常用于治療MG。糖皮質(zhì)激素對(duì)大多數(shù)人有效，約有1/3的患者在使用時(shí)出現(xiàn)暫時(shí)的虛弱，一般持續(xù)6 d左右，此時(shí)繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素癥狀才會(huì)緩解，停藥會(huì)加重肌無(wú)力的癥狀[11]。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，服用皮質(zhì)類固醇藥物存在胎兒患唇裂的風(fēng)險(xiǎn)，因此孕婦妊娠期間服用糖皮質(zhì)激素應(yīng)告知患唇裂的風(fēng)險(xiǎn)。一般胎兒的上顎在12周時(shí)已形成，因此可以選擇在12周后使用皮質(zhì)類固醇藥物[8，18]。也有研究指出，胎膜早破可能與皮質(zhì)類固醇治療有關(guān)，但這種治療是否會(huì)增加新生兒及母親感染的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚[5]。

4.2.2 硫唑嘌呤和環(huán)孢素 是治療MG常用藥物，用于MG的長(zhǎng)期治療。硫唑嘌呤治療劑量初始為50 mg/d，服用數(shù)天能耐受可增加劑量至100～250 mg/d。藥物在治療劑量?jī)?nèi)未見新生兒早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)生，大劑量使用可導(dǎo)致胎兒畸形。不良反應(yīng)包括肝損害、白細(xì)胞減少等，因此用藥期間需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能等。環(huán)孢素可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療不能耐受硫唑嘌呤不良反應(yīng)者，但不良反應(yīng)較硫唑嘌呤少，包括腎損害、牙齦增生、血壓升高等，用藥期間需要監(jiān)測(cè)腎功能、血壓情況，根據(jù)耐受程度及時(shí)調(diào)整用藥劑量。但導(dǎo)致早產(chǎn)及流產(chǎn)概率高，不推薦生育期使用[15，19]。

4.3 免疫球蛋白和血漿置換

這是兩種以免疫為導(dǎo)向的治療方法。它們作用時(shí)間短，起效快，通常用于誘導(dǎo)急性加重患者的快速改善。免疫球蛋白劑量為400 mg/kg/d，持續(xù)使用3～5 d，用于治療MG加重患者。血漿置換法則是通過(guò)去除AchR-Ab或胸腺激素、免疫復(fù)合物、其它血漿內(nèi)容物而發(fā)揮作用，通常一周3～7次，1次可置換2～3 L[11]，當(dāng)危重患者藥物治療反應(yīng)不佳時(shí)，可考慮使用此方法。由于血容量及凝血因子的變化與妊娠有關(guān)，因此血漿置換通常認(rèn)為是免疫球蛋白之后的二線治療方法[18，20]。

4.4 中西醫(yī)聯(lián)合治療

MG在中醫(yī)上一般統(tǒng)稱為“痿癥”。王勤鷹等[21]總結(jié)了中醫(yī)藥治療MG的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為中西醫(yī)聯(lián)合治療MG可減少激素治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，鞏固波動(dòng)期和穩(wěn)定期的治療療效，減少M(fèi)G危象的發(fā)生，提高臨床治愈率，值得推廣。但是，中醫(yī)上對(duì)于MG缺乏統(tǒng)一的觀點(diǎn)，目前無(wú)明確的診療指南，也缺乏大樣本的支持，因此還需要進(jìn)一步的深入研究[22]。

5 分娩方式

分娩方式包括陰道分娩及剖宮產(chǎn)分娩。MG主要累及骨骼肌，而子宮平滑肌不受MG的影響，因此MG妊娠的女性可推薦陰道分娩。分娩過(guò)程需要產(chǎn)科醫(yī)師、助產(chǎn)士、神經(jīng)科醫(yī)師、麻醉師、新生兒科醫(yī)師的協(xié)助。在分娩時(shí)，第一產(chǎn)程可不必進(jìn)行干預(yù)，而在分娩的第二產(chǎn)程，由于腹肌及肛提肌的共同作用，在累及橫紋肌時(shí)產(chǎn)婦容易產(chǎn)生疲勞，造成第二產(chǎn)程延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)考慮行陰道助產(chǎn)(包括產(chǎn)鉗和吸引器助產(chǎn))[23]。剖宮產(chǎn)手術(shù)只能在適應(yīng)證下進(jìn)行，因?yàn)槭中g(shù)對(duì)MG患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)應(yīng)激，可能會(huì)加重MG患者的肌無(wú)力癥狀[19]。麻醉選擇上，由于MG患者對(duì)神經(jīng)肌肉藥物敏感，所以盡可能使用持續(xù)腰硬膜外麻醉，避免麻醉鎮(zhèn)痛和使用加重肌無(wú)力的藥物，如嗎啡、芬太尼等藥物?？梢赃x擇酰胺類藥物進(jìn)行麻醉[24]。但Kotoi Tsurane等[25]認(rèn)為妊娠合并MG與剖宮產(chǎn)率增加有關(guān)，他們的研究表明硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是一個(gè)很好的分娩方式選擇，能避免產(chǎn)婦分娩過(guò)程產(chǎn)生疲勞。

6 結(jié)論

妊娠合并MG在產(chǎn)科比較罕見。期望妊娠的MG患者孕前應(yīng)該由神經(jīng)內(nèi)科、產(chǎn)科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，病情穩(wěn)定方可妊娠。孕期神經(jīng)科監(jiān)測(cè)抗體，產(chǎn)科定期產(chǎn)檢，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)母兒的生命健康，頻繁的胎心監(jiān)測(cè)及產(chǎn)科超聲是必要的。治療藥物上，抗膽堿酯酶抑制劑是主要藥物，溴吡斯的明為一線藥物，妊娠期間使用相對(duì)安全。免疫抑制劑、免疫球蛋白及血漿置換常用于疾病加重期的治療。中西醫(yī)聯(lián)合治療能減輕激素藥物的不良反應(yīng)，但缺乏臨床診療指南，還需要進(jìn)一步深入研究。妊娠合并MG患者可推薦陰道分娩，剖宮產(chǎn)只能在適應(yīng)證下進(jìn)行，分娩時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒及產(chǎn)婦的情況，分娩后極易發(fā)生病情惡化，所以護(hù)理和隨訪也及其重要，同時(shí)應(yīng)警惕MG危象及TNMG的發(fā)生。分娩后推薦母乳喂養(yǎng)，出院后產(chǎn)科和神經(jīng)學(xué)科應(yīng)進(jìn)行隨訪，注重MG患者產(chǎn)后的恢復(fù)。