方凌毓 陳冬梅 韓樹萍 陳小慧 余章斌

（1.南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，江蘇南京 210004；2.泉州市婦幼保健院·兒童醫(yī)院新生兒科，福建泉州 362000）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）是影響早產(chǎn)兒近、遠期預后甚至可導致死亡的肺部疾病。隨著新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的進步，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒和超低出生體重兒的存活率大大提高。產(chǎn)前類固醇激素、肺表面活性物質(zhì)及機械通氣策略的改進減少了BPD的發(fā)生，但在22～28 周胎齡嬰兒中，BPD 的發(fā)生率并未下降，仍保持在42%左右[1]。半個多世紀來，早產(chǎn)兒流行病學、臨床表現(xiàn)、產(chǎn)前產(chǎn)后處理方式的改變，BPD 的發(fā)病機制也發(fā)生了重大變化。與“原始BPD”的由高氣道壓力和氧中毒引起的肺損傷不同，今天所見的“新BPD”是肺泡和血管發(fā)育改變、產(chǎn)前和產(chǎn)后致病因素損傷及肺修復過程之間復雜相互作用的結(jié)果。流行病學和實驗證據(jù)表明，炎癥和感染、過量輸液和持續(xù)性動脈導管未閉引起的肺水腫、產(chǎn)前未使用糖皮質(zhì)激素、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、高濃度吸氧等均為BPD 的危險因素[2]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，患有BPD 的超低出生體重兒生后第1 周的熱卡、碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪攝入量均顯著低于非BPD 患兒，且低熱卡攝入與BPD 的嚴重程度有關(guān)[3]。營養(yǎng)在肺發(fā)育、肺損傷和修復中起著重要作用[4]，但生后營養(yǎng)不足作為BPD 發(fā)生的危險因素還沒有得到很好的闡明。本研究旨在通過 Meta 分析方法對早期營養(yǎng)攝入和BPD 的相關(guān)性進行系統(tǒng)分析，為BPD 的預測和營養(yǎng)管理提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Embase、PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為 建 庫 至2020 年10 月27 日， 檢 索 語 種 為英文和中文，且將納入文獻的參考文獻也一并檢索。 英文檢索詞為“bronchopulmonary dysplasia”“nutrition”“energy intake”“caloric intake”；中文檢索詞為“支氣管肺發(fā)育不良”“營養(yǎng)”“熱卡”“能量”“熱量”。結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等編寫檢索式。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：（1）研究對象為極低出生體重兒（出生體重＜1 500 g）或極早產(chǎn)兒（出生胎齡 ＜32周）；（2）研究類型為觀察性研究，包括隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究；（3）暴露因素為早期營養(yǎng)攝入，需具有明確的熱卡攝入值，包括總營養(yǎng)、腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)或三大營養(yǎng)素（蛋白質(zhì)、脂肪、糖類）的攝入；（4）文獻報道的數(shù)據(jù)為獨立研究結(jié)果，若檢索到2 篇以上針對相同時間研究對象和數(shù)據(jù)來源的相似文獻，以最新發(fā)表的文獻為準。

排除標準：原始數(shù)據(jù)資料不全或無法進一步獲取相關(guān)信息，如營養(yǎng)攝入的數(shù)據(jù)無法提取或轉(zhuǎn)化為平均每日熱卡攝入。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

文獻篩選：由2 名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，與第3 名研究員進行討論決定，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。篩選文獻時首先閱讀標題和摘要，在排除明顯不相關(guān)文獻后進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取的主要內(nèi)容：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者和發(fā)表時間等；（2）研究對象的基線特征和重要結(jié)局指標，包括研究時間、研究地點、樣本量、熱卡攝入（平均每日熱卡攝入、每日腸內(nèi)營養(yǎng)攝入、每日腸外營養(yǎng)攝入）、腸外營養(yǎng)時間、三大營養(yǎng)素每日攝入等（根據(jù)《Cochrane 干預措施系統(tǒng)評價手冊》對計量資料進行轉(zhuǎn)換[5]）。

1.4 文獻偏倚風險評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入的文獻進行評價[6]。該量表包括研究對象的選擇、組間可比性、暴露或結(jié)果評價3 個欄目，共8 個條目，滿分9 分，大于6 分為高質(zhì)量研究。文獻評價過程中若出現(xiàn)分歧，與第3名研究員討論解決。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。熱卡攝入、腸外營養(yǎng)時間為計量資料，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應指標。各獨立研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗。若P≥0.1 且I2＜50%，則各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析。若P＜0.1 或I2≥50%，各研究間異質(zhì)性過大，使用隨機效應模型進行Meta 分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。如各研究間有明顯的異質(zhì)性，條件允許下采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和基本特征

共檢索到文獻1 203 篇，去除重復文獻226 篇。根據(jù)文獻納入與排除標準閱讀文獻標題和摘要去除951 篇，閱讀全文后最終納入8 篇文獻[3,7-13]。8 篇文獻中，包括548 例BPD 患兒，522 例非BPD 患兒。納入的研究均為隊列研究，除了Wilson 等[13]這項研究，各研究對BPD 的診斷標準沒有差異；BPD 組和非BPD 組的性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 文獻質(zhì)量評價

采用NOS 量表評價文獻質(zhì)量[6]。所納入的8項研究均有明確的研究人群和足夠、充分的隨訪，所有研究均控制了最重要的混雜因素；3 項研究比較結(jié)局評價指標充分。所納入的8 項研究總分均＞6 分，為高質(zhì)量文獻。所納入研究的質(zhì)量具體評分見表2。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的NOS 評分

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 熱卡的攝入 （1）生后第1 周熱卡的攝入：共納入6 篇文獻[3,7-10,13]進行分析。各研究間異質(zhì)性較低（I2=33%，P=0.19），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組生后第1 周熱卡攝入顯著低于非BPD 組（WMD=-8.88，95%CI：-10.89～-6.87，P＜0.01）。根據(jù)出生體重進行分層，分為體重＜1 000 g 和＜1 500 g 亞組。其中＜1 000 g 亞組僅1 篇文獻[3]，顯示BPD 組熱卡攝入低于非BPD組（P＜0.01）。＜1 500 g 亞組納入的研究[7-10,13]間異質(zhì)性較低（I2=39%，P=0.16），采用固定效應模型進行分析，亦顯示BPD 組生后第1 周熱卡攝入顯著低于非BPD 組（P＜0.01）。見圖2。

圖2 BPD 組和非BPD 組生后第1 周熱卡攝入差異的森林圖

（2）生后前2 周熱卡的攝入：共納入4 篇文獻[7,11-13]進行分析。納入的研究間存在同質(zhì)性（I2=0%，P=0.86），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組生后前2 周熱卡攝入低于非BPD 組（P＜0.01），見圖3。

圖3 BPD 組和非BPD 組生后前2 周熱卡攝入差異的森林圖

2.3.2 腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)攝入 由于各研究效應指標不充分，僅有2 篇文獻[7,12]描述了生后前2 周的腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)攝入。這兩項研究間存在較大的異質(zhì)性，均采用隨機效應模型進行分析。分析顯示，BPD 組的腸內(nèi)營養(yǎng)攝入顯著低于非BPD 組（P＜0.01），而腸外營養(yǎng)攝入在兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.20）。見表3。

2.3.3 腸外營養(yǎng)時間 共有5 篇文獻[8-10,12-13]報道了BPD 組和非BPD 組腸外營養(yǎng)時間。各研究間異質(zhì)性較低（I2=31%，P=0.22），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組腸外營養(yǎng)時間長于非BPD 組（P＜0.01），見圖4。

2.3.4 營養(yǎng)素 2 篇文獻[3,12]報道了生后第1 周糖類和脂肪的攝入。關(guān)于糖類攝入的研究異質(zhì)性較低，采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組糖類的攝入顯著低于非BPD 組（P＜0.01）。而關(guān)于脂肪攝入的研究異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型分析，顯示BPD 組脂肪的攝入也低于非BPD 組（P=0.01）。3 篇文獻[3,8,12]報道了蛋白質(zhì)的攝入，各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型，顯示兩組蛋白質(zhì)的攝入差異無統(tǒng)計學意義（P=0.10）。其中2 篇文獻[3,8]報道的是第1 周蛋白質(zhì)的攝入，而Uberos 等[12]的研究報道的是前2 周蛋白質(zhì)的攝入，可能為異質(zhì)性來源。剔除Uberos 等[12]這項研究后，各研究間存在同質(zhì)性（I2=0%，P=0.81），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組蛋白質(zhì)攝入低于非BPD 組（P＜0.01）。見表4。

表3 BPD 和非BPD 組生后前2 周腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)攝入的比較

圖4 BPD 組和非BPD 組腸外營養(yǎng)時間差異的森林圖

表4 生后營養(yǎng)素攝入

3 討論

雖然圍生醫(yī)學水平不斷發(fā)展，BPD 仍然是極低出生體重兒最常見的一種并發(fā)癥，是多種因素共同作用引起的慢性肺部疾病，既往相關(guān)病因的研究多集中在損傷因素上，如氧中毒、氣壓傷、炎癥反應等，但是近年來發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒生后早期營養(yǎng)攝入不足會影響肺部發(fā)育，這可能是BPD 發(fā)病的一個觸發(fā)因素[3]。本文運用Meta 分析方法探索早期營養(yǎng)攝入和BPD 風險的相關(guān)性，共納入8 篇高質(zhì)量文獻。Meta 分析結(jié)果表明，生后第1 周、前2 周BPD 組的熱卡攝入顯著低于非BPD 組，以腸內(nèi)營養(yǎng)不足為主，三大營養(yǎng)素的攝入在BPD 組均存在不足，而腸外營養(yǎng)時間明顯長于非BPD 組。這些結(jié)果提示早期營養(yǎng)攝入不足可能為BPD 發(fā)生的高危因素。

肺發(fā)育包括生化功能、解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育等諸多方面，主要歷經(jīng)胚胎期、假腺體期、小管期（胎齡16～24 周）、囊泡期（胚胎24～35 周）和肺泡化期（36 周至出生后）[16]。在最后的肺泡化期，囊泡狀的肺通過形成肺泡間隔，極大地增加了肺的表面積，該時期可以一直延續(xù)到兒童甚至少年時期。因此極低出生體重兒生后早期的營養(yǎng)攝入在促進呼吸系統(tǒng)發(fā)育成熟方面扮演著重要角色。早期動物試驗和流行病學研究已證實營養(yǎng)會影響肺發(fā)育，并對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響[17]。在大鼠模型中，熱量限制可使肺泡數(shù)量減少55%，肺泡表面積減少25%[18]。在無創(chuàng)通氣支持的早產(chǎn)羊羔中，限制營養(yǎng)后肺泡形成的形態(tài)、生理和生化指標均受損，間充質(zhì)細胞的凋亡和增殖減少[19]。

營養(yǎng)不良使早產(chǎn)兒缺乏對高氧、氣壓傷和感染的抵抗能力，并影響機體對肺損傷的修復，最終導致BPD 的發(fā)生。Ehrenkranz 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，生后早期，特別是生后第1 周營養(yǎng)支持和BPD 發(fā)生率呈負相關(guān)，其總能量每增加1 kcal/(kg · d)，BPD 的發(fā)生率下降2%。如果對能量攝入進行累積[21]，當?shù)? 周累積能量攝入＜425 kal/kg 時，BPD 的患病風險顯著增加（OR=2.63，95%CI：1.30～5.34）。而Klevebro 等[22]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在生后第7～27 天，能量攝入每增加10 kcal/(kg · d)，BPD 風險降低9%（P=0.029）。

本研究顯示BPD組較非BPD組營養(yǎng)攝入不足、腸外營養(yǎng)時間延長。一項針對116 名胎齡 ＜29 周的早產(chǎn)兒前瞻性隊列研究顯示，腸外營養(yǎng)持續(xù)時間每增加1 d，BPD 的風險增加1.17 倍[23]。因此，根據(jù)不同個體的疾病嚴重程度和生長狀況，優(yōu)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持策略，是BPD 患兒臨床管理的重點。

目前我國專家共識推薦BPD 高危兒早期能量需求應達到每日120～150 kcal/kg；確診BPD 后，由于呼吸需求的增加和慢性肺損傷的發(fā)生，能量消耗增高，能量需求比一般早產(chǎn)兒高出15%～25%，達 到 每 日140～150 kcal/kg[24]。Poindexter 等[25]建議，極低胎齡早產(chǎn)兒出生后應盡快靜脈注射至少2 g/(kg · d)的氨基酸；在48～72 h 內(nèi)，目標氨基酸3.5～4.0 g/(kg · d)。為了滿足推薦的能量攝入，應提供靜脈注射脂質(zhì)。沒有證據(jù)支持逐步增加脂肪攝入量的必要性；建議至少2 g/(kg · d)，此后不久增加至3.0～4.0 g/(kg · d)。

本研究存在一定的局限性：（1）納入的文獻來自不同的國家，存在地域和民族差異，時間跨度也大；（2）研究效應指標不充分，部分效應指標并非直觀存在，需要經(jīng)過統(tǒng)計學轉(zhuǎn)換；（3）納入的文獻數(shù)量較少，部分指標無法進行亞組分析及敏感性分析。這些不足可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，早期營養(yǎng)攝入減少（主要是腸內(nèi)營養(yǎng)攝入不足）、腸外營養(yǎng)時間延長可能是增加BPD 風險的高危因素。雖然BPD 發(fā)病涉及多種病理生理因素，但營養(yǎng)失衡是其中重要的環(huán)節(jié)之一，積極的營養(yǎng)支持可能是降低BPD 風險的一項重要措施，應加強高危BPD 患兒的腸內(nèi)喂養(yǎng)，盡早達到全腸內(nèi)喂養(yǎng)。