趙夢(mèng)思，于月新

（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）屬于由體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）引起的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，一般將絨毛膜促性腺激素（human choionic gonadotophin，HCG）注射后7 d 內(nèi)出現(xiàn)的OHSS 稱為早發(fā)型OHSS。目前尚無(wú)治療OHSS的特效藥，因此，預(yù)防OHSS至關(guān)重要。近年來(lái)已有研究表明，促性腺激素釋放激素拮抗劑（Gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）、來(lái)曲唑等藥物對(duì)預(yù)防OHSS 的發(fā)生具有一定作用[1-2]，但將二者聯(lián)合應(yīng)用的研究較少。本研究旨在探討克羅米芬、來(lái)曲唑聯(lián)合GnRH-ant對(duì)IVF/ICSI-ET取卵后早發(fā)型OHSS的預(yù)防效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2017年12月至2019年12月接受IVF/ICSI-ET 取卵中因存在OHSS 高風(fēng)險(xiǎn)而行全胚冷凍的不孕患者200 例，隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，各100 例。觀察組平均年齡（30.32±4.10）歲；平均不孕年限（3.87±1.25）年；平均體重指數(shù)（21.75±2.68）kg/m2。對(duì)照組平均年齡（30.21±4.16）歲；平均不孕年限（3.95±1.30）年；平均體重指數(shù)（21.82±2.63）kg/m2。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均為首個(gè)助孕周期；進(jìn)行HCG扳機(jī)；HCG日的雌二醇（E2）≥4 000 pg/mL，且（或）獲卵數(shù)≥18 個(gè)；均未行鮮胚移植而是采取全胚冷凍者；知情同意且符合倫理學(xué)要求（倫理委員會(huì)批準(zhǔn)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎等重要臟器病史，惡性腫瘤者；在IVF/ICSI-ET整個(gè)過(guò)程中已用過(guò)影響血管通透性的藥物者；促排卵期間采用過(guò)防止OHSS發(fā)生的方法，如coasting等；取卵后女性有可能自然受孕者；對(duì)本研究所使用的藥物過(guò)敏者。

1.2 方法 對(duì)照組在取卵后第1 天接受來(lái)曲唑治療，口服來(lái)曲唑片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格：2.5 mg/片），每次5 mg，每天1次，連用5 d。觀察組則在取卵后第1天給予來(lái)曲唑聯(lián)合GnRH-ant治療，其中來(lái)曲唑用藥同對(duì)照組，醋酸加尼瑞克注射液（Merck Sharp，德國(guó)）皮下注射，每次0.25 mg，每天1次，連用3 d。

1.3 OHSS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]輕度：患者有腹脹、腹部不適等胃腸道反應(yīng)，且臨床實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯變化；中度：患者有輕度臨床癥狀，且B 超可見(jiàn)腹水，紅細(xì)胞比容（HCT）＞41%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞15×109/L；重度：患者有輕、中度的臨床癥狀，出現(xiàn)腹水、胸水、呼吸困難、少尿或無(wú)尿、惡心嘔吐難以忍受、電解質(zhì)紊亂、肝酶升高，且HCT＞55%，WBC＞25×109/L。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組孕酮（P）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平：采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者取卵后第2、4、6天的P、VEGF 水平；比較兩組取卵后的卵巢最大直徑、首個(gè)黃體期、住院時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用“”表示，行t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組OHSS發(fā)生率比較 兩組輕度、總發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組中重度OHSS 發(fā)生率為4.00%，顯著低于對(duì)照組的13.00%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組OHSS發(fā)生率比較[n（%）]

2.2 兩組P、VEGF 水平比較 取卵后第2天，兩組P、VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；取卵后第4、6天，觀察組的P、VEGF水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）；與取卵后第2天相比，觀察組取卵后第4、6天的P、VEGF水平均明顯降低，且取卵后第6天優(yōu)于取卵后第4天（P＜0.05）；對(duì)照組取卵后第6天的P水平與取卵后第2天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組P、VEGF水平比較（）

表2 兩組P、VEGF水平比較（）

注：與本組第2天比較，aP＜0.05；與本組第4天比較，bP＜0.05

組別觀察組（n=100）對(duì)照組（n=100）t值P值P（ng/mL）第2天138.35±28.37 132.08±25.83 1.634 0.104第4天115.59±29.29a 138.75±28.70 5.648 0.000第6天97.42±26.78ab 140.04±28.40a 10.918 0.000第2天210.15±65.32 220.68±67.54 1.121 0.264 VEGF（pg/mL）第4天168.38±52.45a 236.17±63.10 8.262 0.000第6天119.97±30.51ab 241.50±68.64a 16.179 0.000

2.3 兩組取卵后的卵巢最大直徑、首個(gè)黃體期、住院時(shí)間比較 兩組取卵后卵巢最大直徑、住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組取卵后首個(gè)黃體期明顯短于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組取卵后卵巢最大直徑、首個(gè)黃體期、住院時(shí)間比較（）

表3 兩組取卵后卵巢最大直徑、首個(gè)黃體期、住院時(shí)間比較（）

住院時(shí)間（d）5.91±1.76 6.25±1.93 1.302 0.195組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)100 100卵巢最大直徑（cm）8.29±1.15 8.61±1.28 1.860 0.064首個(gè)黃體期（d）7.70±2.13 9.24±1.58 5.807 0.000

3 討論

近年來(lái)，隨著IVF/ICSI-ET 技術(shù)的大力發(fā)展，雖能提高臨床妊娠率，但發(fā)生OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[4]。目前關(guān)于OHSS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床表現(xiàn)以卵巢增大、胸腹腔積液、血管通透性增加等為主，若未得到及時(shí)救治則病情進(jìn)一步發(fā)展嚴(yán)重威脅患者生命安全[5]。因此，對(duì)于OHSS高?；颊哳A(yù)防顯得尤為重要。

來(lái)曲唑作為新一代的芳香化酶抑制劑，主要由人工合成，其作用原理是阻止睪酮與雄烯二酮轉(zhuǎn)變成E2與雌酮，進(jìn)而達(dá)到拮抗雌激素的目的。GnRH-ant是一種人工改造后的藥物，其作用原理是通過(guò)抑制GnRH 與受體相結(jié)合發(fā)揮抑制二聚體復(fù)合物形成與阻斷信號(hào)傳遞的作用[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組中重度OHSS發(fā)生率低于對(duì)照組，取卵后首個(gè)黃體期短于對(duì)照組（P＜0.05），提示與來(lái)曲唑治療比較，聯(lián)合GnRH-ant、來(lái)曲唑治療能減少中重度OHSS的發(fā)生，縮短黃體期。分析原因可能與二者聯(lián)合應(yīng)用能加強(qiáng)黃體溶解速度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，OHSS 的發(fā)生和VEGF 促使血管通透性增加有關(guān)，而VEGF又與黃體存在一定關(guān)聯(lián)[7]。P是一項(xiàng)重要的反映黃體功能的指標(biāo)。本研究中，觀察組取卵后第4、6天的P、VEGF 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合GnRH-ant、來(lái)曲唑能明顯降低患者P、VEGF 水平，從而減少OHSS 的發(fā)生。張玲等[8]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑可促進(jìn)黃體溶解，降低VEGF水平。有學(xué)者表明GnRH-ant能迅速阻止垂體分泌，加速黃體溶解速度，降低重度OHSS患者的VEGF含量[9]，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，來(lái)曲唑聯(lián)合GnRH-ant對(duì)IVF/ICSI-ET取卵后早發(fā)型OHSS的預(yù)防效果較好，能明顯減少中重度OHSS，縮短黃體期，值得臨床應(yīng)用。