張文文 米文麗 王彥青△

（1 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)系，上海 200032；2 復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院針刺原理研究所，上海200032）

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 即由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害和功能障礙所激發(fā)或引起的疼痛，是多種神經(jīng)損傷疾病的主要臨床癥狀。臨床上慢性NP 常呈頑固性特點(diǎn)，可伴發(fā)睡眠障礙、焦慮、抑郁等神經(jīng)精神性障礙，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。而NP 的一線治療藥物抗抑郁藥、抗驚厥藥等，以及二線用藥阿片類藥物等都存在療效欠佳、不良反應(yīng)大等問題[1]。因此，有必要探索新的治療方法和策略。

針刺是中華民族的傳統(tǒng)瑰寶，針刺通過在特定的穴位予以刺激從而調(diào)理氣血、疏通經(jīng)絡(luò)，起到驅(qū)散邪氣，扶助人體正氣的作用。針刺已在世界范圍內(nèi)獲得廣泛認(rèn)可，聯(lián)合國教科文組織在 2016 年將中醫(yī)針灸列入“世界人類非物質(zhì)文化遺產(chǎn)代表作名錄”。對(duì)針刺的大規(guī)模臨床觀察結(jié)果已經(jīng)證實(shí)針刺療法不良反應(yīng)小且可控，是一種相對(duì)安全的物理治療方法[2]。除了傳統(tǒng)的手針治療外，電針也被廣泛應(yīng)用于臨床治療和基礎(chǔ)研究。針刺對(duì)于NP 的治療效果已在臨床上得到普遍的肯定和廣泛的應(yīng)用，與此同時(shí)，借助于不同的慢性NP 動(dòng)物模型（見表1），針刺鎮(zhèn)痛的機(jī)制也被逐漸闡釋清楚，為臨床治療決策提供理論支持。本文聚焦于針刺緩解NP 的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，從外周至中樞全面總結(jié)了近年來針刺緩解NP 的研究成果，同時(shí)對(duì)針刺干預(yù)的穴位特異性、刺激強(qiáng)度等參數(shù)做了討論，以期為進(jìn)一步探討針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制提供參考和新的切入點(diǎn)。

NP 的發(fā)病原因可分為兩類，即外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本文主要對(duì)近年來針刺緩解慢性NP 的鎮(zhèn)痛機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)論述針刺緩解外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷來源的NP。中樞疾病如卒中或外傷后NP 等疾病的機(jī)制有所不同，本文沒有涵蓋。

一、針刺緩解NP 的參數(shù)

針刺被廣泛應(yīng)用于NP 的治療，但是不同的NP 模型取穴有所差異（見表2）。文獻(xiàn)報(bào)道，針刺足三里 (ST36)、陽陵泉 (GB34)、環(huán)跳 (GB30)對(duì)于坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷(constriction injury,CCI) 模型的鎮(zhèn)痛作用明顯，被廣泛應(yīng)用于機(jī)制研究[3]，此外針刺華佗夾脊穴(EX-B2)也被報(bào)道可緩解CCI 引起的NP[4]。針刺陽陵泉 (GB34)、環(huán)跳(GB30) 同時(shí)也被報(bào)道廣泛應(yīng)用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)模型[5]。在糖尿病性周圍神經(jīng)痛(diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP)模型上，最常用的鎮(zhèn)痛穴位為足三里 (ST36)、昆侖(BL60)[6]。在坐骨神經(jīng)分支部分損傷 (spared nerve injury, SNI) 和脊神經(jīng)結(jié)扎 (spinal nerve ligation, SNL)模型上，最常用的穴位為足三里 (ST36)、三陰交(SP6)、陽陵泉 (GB34)、環(huán)跳 (GB30)[7]，而委中(BL40)、昆侖 (BL60) 也被報(bào)道可有效緩解疼痛[8]。在化療誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛 (chemotherapy induced neuropathic pain, CINP) 模型上，針刺足三里 (ST36)以緩解奧沙利鉑引起的CINP[9]，針刺環(huán)跳 (GB30)以緩解紫杉醇引起的CINP?？偟膩碚f，在不同NP模型實(shí)驗(yàn)研究中，下肢的近端取穴在針刺緩解NP中呈主流方式，如足三里 (ST36)、陽陵泉 (GB34)、環(huán)跳 (GB30)。有趣的是，在脊髓損傷 (spinal cord injury, SCI) 模型上，除了陽陵穴 (GB34) 為近端下肢穴位，遠(yuǎn)端取穴如水溝 (GV26)、內(nèi)關(guān) (PC6)、間使 (PC5) 等也被報(bào)道可緩解疼痛[10]。同側(cè)取穴和雙側(cè)取穴應(yīng)用最為廣泛，也有文獻(xiàn)報(bào)道同側(cè)取穴與對(duì)側(cè)取穴均可以明顯緩解疼痛，且緩解程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。

表1 慢性神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型

表2 神經(jīng)病理性疼痛模型常用穴位

電針鎮(zhèn)痛作用與電針頻率有關(guān) ，有研究報(bào)道低頻電針 (2 Hz) 和高頻電針 (100 Hz) 作用于不同類型的阿片肽及其受體，低頻電針可引起中樞釋放內(nèi)啡肽和腦啡肽，作用于μ 受體和δ 受體，而高頻電針可增加脊髓強(qiáng)啡肽的釋放，作用于κ 受體[12]。另有報(bào)道觀察到不同頻率的電針可激活同一腦區(qū)的不同部位，如低頻電針可激活背側(cè)頂蓋前區(qū)前核(APtN)，而高頻電針則可激活腹側(cè)APtN[13]。且在多種NP模型上，均觀察到低頻電針的作用相較于高頻電針而言更有效[9]，此外“疏密波”（2 Hz/100 Hz 交替；2 Hz/60 Hz交替）的形式也被報(bào)道可明顯緩解疼痛[14]。

研究報(bào)道，強(qiáng)手針（捻針180 次/分）相較于弱手針（捻針60 次/分）對(duì)于NP 的治療效果更明顯，提示手針的強(qiáng)度與針刺鎮(zhèn)痛效果有關(guān)[15]。此外，電針刺激強(qiáng)度也與鎮(zhèn)痛效果有關(guān)。有研究報(bào)道較強(qiáng)的刺激能產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛效果，但刺激強(qiáng)度不能無限度增加，以防出現(xiàn)強(qiáng)烈掙扎及明顯的應(yīng)激[16]，也有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)過程中以觀察到穴位周圍肌肉輕微顫動(dòng)為標(biāo)準(zhǔn)來調(diào)整強(qiáng)度，應(yīng)用于小鼠的普遍強(qiáng)度參數(shù)為1～2 mA，大鼠則可增加至3 mA，時(shí)長普遍為單次應(yīng)用30 分鐘。每天1 次的針刺治療被廣泛報(bào)道緩解NP，也有報(bào)道隔日電針也可明顯緩解疼痛[17]。

關(guān)于針刺起效時(shí)間，研究報(bào)道在CCI 和SNI 模型上，于模型建立第3 天起給予針刺，在第1 次針刺后半小時(shí)即可觀察到痛閾改善，連續(xù)針刺7～14天，可觀察到穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛作用[3,7]。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)不同小鼠品系也存在針刺鎮(zhèn)痛效果的差異，如2 Hz 電針時(shí)，DBA/2 小鼠品系和 BALB/c 小鼠品系顯著優(yōu)于ICR 小鼠品系。此外針刺鎮(zhèn)痛還存在性別差異，研究報(bào)道在多個(gè)小鼠品系上，無論是低頻電針還是高頻電針，雌鼠的電針鎮(zhèn)痛效應(yīng)優(yōu)于雄鼠[16]，在大鼠上也觀察到雌性鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于雄性，而這種性別差異可能與脊髓水平強(qiáng)啡肽鎮(zhèn)痛有關(guān)。

二、針刺緩解NP 的外周機(jī)制

外周敏化(peripheral sensitization)指感覺傳導(dǎo)通路對(duì)正常刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)閾下刺激產(chǎn)生反應(yīng)，發(fā)生痛覺超敏和痛覺過敏，在外周層面介導(dǎo)了NP 的發(fā)生。研究表明，周圍神經(jīng)損傷可以通過多種不同途徑介導(dǎo)外周敏化，而針刺可通過影響外周敏化的不同環(huán)節(jié)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。有研究表明在CCI 大鼠足三里給予電針，穴位局部觀察到高遷移率族蛋白B1 及其受體CD24 (HMGB 1-CD24) 信號(hào)通路激活[18]，且針刺可促進(jìn)穴位處神經(jīng)活性介質(zhì)的釋放，以介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用，提示針刺可通過影響穴位局部起鎮(zhèn)痛作用。還有報(bào)道觀察到針刺可改善腕管綜合征引起的正中神經(jīng)異常傳導(dǎo)[19]，提示針刺可作用于感覺傳入軸突，改善軸突異位自發(fā)放電。

在背根神經(jīng)節(jié) (DRG) 與三叉神經(jīng)節(jié)區(qū)域，神經(jīng)元功能異常介導(dǎo)慢性NP 的發(fā)生發(fā)展，而電針可通過改善DRG 神經(jīng)元功能異常介導(dǎo)鎮(zhèn)痛。一方面針刺通過影響DRG 神經(jīng)元細(xì)胞膜上的受體或通道來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，如電針可降低DRG 中N-甲基門冬氨酸受體1 (NMDAR1) 的mRNA 水平[20]，低頻電針也可以通過抑制DRG 中瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1 (TRPV1) 的表達(dá)上調(diào)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[21]。嘌呤受體在DRG 水平也參與針刺緩解NP，有報(bào)道顯示電針作用下，CCI 大鼠DRG 中嘌呤受體P2X3 表達(dá)降低[22]，而在DPNP 中，電針也可以降低DRG 中的P2X3 受體和降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP)[7]。另一方面，針刺可通過調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)的生物活性物質(zhì)來鎮(zhèn)痛。本課題組研究發(fā)現(xiàn)電針可通過增加DRG 中的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)起到鎮(zhèn)痛作用。而2 Hz 電針可通過下調(diào)DRG 的干擾素調(diào)節(jié)因子8 (IRF8)表達(dá)來抑制DRG 小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而抑制NP 的發(fā)生發(fā)展[23]。同時(shí)也可降低生長抑素(SOM)的mRNA 水平。還有文獻(xiàn)報(bào)道電針可通過阻斷DRG 中白細(xì)胞介素33 及其受體ST2 (IL-33/ST2)信號(hào)通路介導(dǎo)的炎性反應(yīng)而發(fā)揮作用[24]。

越來越多的證據(jù)提示內(nèi)源性阿片肽及其受體與針刺緩解NP 關(guān)聯(lián)密切，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在著四類主要的內(nèi)源性阿片肽家族：內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽以及孤啡肽，它們分別選擇性地與μ、δ、κ和孤啡肽受體結(jié)合[12]。在外周，有研究表明在CCI 大鼠足三里給予電針干預(yù)，可觀察到穴位局部的β-內(nèi)啡肽表達(dá)增加[18]。另有研究觀察到，在奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN 模型上，低頻電針 (2 Hz, 0.3 ms,0.2～0.3 mA) 可顯著緩解冷痛覺超敏，這種鎮(zhèn)痛效應(yīng)可通過系統(tǒng)性給予阿片受體廣譜拮抗劑納洛酮阻斷，同時(shí)此研究觀察到電針可增加血漿中β-內(nèi)啡肽水平[9]。而在紫杉醇誘導(dǎo)的CINP 模型上，單獨(dú)使用 μ 受體拮抗劑、δ 受體拮抗劑或κ 受體拮抗劑，均可以拮抗針刺鎮(zhèn)痛作用，提示μ、δ 和κ 受體均參與針刺緩解CINP 的作用。除此以外，有研究觀察到2 Hz 的電針治療可在SNL 模型上觀察到明顯的疼痛緩解現(xiàn)象，而手針在SNI 模型上也可觀察到明顯的鎮(zhèn)痛作用，且這種鎮(zhèn)痛作用均可以被系統(tǒng)性給予納洛酮所抑制[25]。提示內(nèi)源性阿片肽及其受體也參與針刺緩解NP 的外周機(jī)制。

三、針刺緩解NP 的中樞機(jī)制

中樞敏化 (central sensitization) 是慢性NP 發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，其表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害性感覺神經(jīng)元對(duì)外周傳入的閾下或閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。而神經(jīng)遞質(zhì)、膠質(zhì)細(xì)胞等在中樞敏化的過程中發(fā)揮重要作用。同時(shí)內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)失調(diào)也是疼痛持續(xù)的另一重要因素，如痛覺下行抑制系統(tǒng)功能減弱，下行易化系統(tǒng)功能增強(qiáng)。針刺在緩解NP過程中，可從以上多方面入手，以改善中樞敏化為主要結(jié)果，抑制疼痛異常信號(hào)的傳導(dǎo)。

1. 阿片肽及其受體

在中樞，阿片肽及其受體也被廣泛報(bào)道參與針刺緩解NP。本課題組研究發(fā)現(xiàn)CCI 模型上，電針可通過增加中縫大核 (NRM) 中的孤啡肽 (OFQ) 表達(dá)來參與鎮(zhèn)痛。在脊髓層面，通過鞘內(nèi)注射的方式，單獨(dú)使用μ 受體拮抗劑或者δ 受體拮抗劑時(shí)，均可觀察到對(duì)電針鎮(zhèn)痛的拮抗作用，提示脊髓μ 和δ 阿片受體參與針刺緩解NP，而κ 阿片受體是否參與則需要進(jìn)一步探討。阿片受體的激活還可影響一些下游分子和受體的表達(dá)，近期有文獻(xiàn)報(bào)道電針激活阿片受體后，軸突導(dǎo)向因子 (Netrin-1) 表達(dá)降低。Netrin-1 有兩類受體家族，分別為軸突導(dǎo)向因子受體DCC 和UNC5H 家族，針刺鎮(zhèn)痛過程中，發(fā)揮興奮突觸作用的受體DCC 表達(dá)降低，而發(fā)揮突觸抑制作用的受體UNC5H2 表達(dá)增加，聯(lián)合作用以起到抑制脊髓中樞敏化的作用[17]。

2. 內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)

中樞內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)包括下行抑制和下行易化兩大部分。從功能上而言，下行抑制和下行易化系統(tǒng)是獨(dú)立存在的機(jī)能機(jī)構(gòu)，而從解剖角度而言，這兩大系統(tǒng)并不是完全獨(dú)立的。內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)的關(guān)鍵核團(tuán)主要為中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (PAG) 和腦干延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū) (RVM)，而前扣帶回 (ACC)、杏仁核以及下丘腦等腦區(qū)也在痛覺下行調(diào)制系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。

研究表明NP 小鼠表現(xiàn)為下行易化系統(tǒng)的激活，以及下行抑制系統(tǒng)的功能抑制，主要表現(xiàn)為PAG 和RVM 內(nèi)不同類型神經(jīng)元的功能失調(diào)最終引起中樞敏化。針刺可以通過作用于內(nèi)源性痛覺調(diào)控系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)而起到緩解神經(jīng)病理性疼痛的作用。在大鼠CCI 模型上，有文獻(xiàn)報(bào)道早期電針治療可緩解ACC腦區(qū)神經(jīng)元中ERK1/2 的活化[15]，在同樣的模型上，也有研究報(bào)道電針可降低PAG 區(qū)域P2X3 受體的表達(dá)，從而介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。在CCI 模型上，針刺足三里和陽陵泉可顯著下調(diào)杏仁核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子 (CRF) 受體基因[26]。除了內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)中的傳統(tǒng)腦區(qū)外，針刺還可以通過影響其他腦區(qū)以起到緩解NP，有研究觀察到電針可抑制海馬HMGB1 及其下游炎性細(xì)胞因子TNF-α 和 IL-1β 的表達(dá)，此外海馬乙酰膽堿毒蕈堿和煙堿受體 (mAChRs,nAChRs) 的表達(dá)增加也參與電針鎮(zhèn)痛，同時(shí)海馬絲裂原激活的蛋白激酶的激酶1 (MEK1) 的激活也被報(bào)道參與電針緩解NP[27]。

此外，腦干RVM 至脊髓5-HT 下行調(diào)控系統(tǒng)也被廣泛報(bào)道參與針刺鎮(zhèn)痛，有文獻(xiàn)報(bào)道電針可以明顯增加RVM 的5-HT 含量，增加的5-HT 通過作用于脊髓5-HT 1A 受體緩解痛覺過敏[17]。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道，在大鼠右尾干切除支配尾部的S1、S2脊神經(jīng)，可引起明顯的冷痛覺超敏現(xiàn)象，而電針可緩解痛敏，且鞘內(nèi)注射五羥色胺(5-HT)1A 受體拮抗劑以及5-HT 3R 拮抗劑可阻斷此現(xiàn)象。而在此模型上，給予鞘內(nèi)注射α2 腎上腺素能受體拮抗劑也可以觀察到鎮(zhèn)痛現(xiàn)象的阻斷。以上提示在脊髓水平，內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)釋放5-HT 作為主要神經(jīng)遞質(zhì)參與脊髓中樞敏化而發(fā)揮下行調(diào)節(jié)作用，而其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素 (NE) 也參與其中。

3. 神經(jīng)遞質(zhì)及其受體

興奮性氨基酸類遞質(zhì)和抑制性氨基酸類遞質(zhì)也參與脊髓中樞敏化，脊髓中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸含量減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸、γ-氨基丁酸(GABA) 含量增加可介導(dǎo)NP 的緩解。有研究觀察到鞘內(nèi)給予GABA (A) 或GABA (B) 受體拮抗劑可阻斷針刺鎮(zhèn)痛作用，電針華佗夾脊穴可增加GABA(A) 受體表達(dá)[4]，這種作用可能與K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (KCC2) 有關(guān)，提示針刺可通過促進(jìn)抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來起到鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)，有報(bào)道觀察到在NP 模型上，電針可以抑制脊髓中NMDA 受體GluN1 的表達(dá)，增加谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLT-1) 的表達(dá)[28]，減少α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體的表達(dá)[29]，共同起到減少興奮性突觸傳遞的作用。此外，也有報(bào)道表示針刺可通過抑制毒蕈堿M1 受體激活而鎮(zhèn)痛，同時(shí)針刺也可抑制脊髓嘌呤受體如P2X3 亞型、P2X4 亞型[30]，且脊髓乙酰膽堿受體煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChR) 上調(diào)參與針刺鎮(zhèn)痛[7]，提示其他神經(jīng)遞質(zhì)也參與針刺緩解脊髓中樞敏化的過程中。

綜上可知，神經(jīng)遞質(zhì)在針刺緩解疼痛的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，而有趣的是，在此過程中不同腦區(qū)相同神經(jīng)遞質(zhì)的作用存在差異。有文獻(xiàn)報(bào)道在炎癥痛模型RVM 腦區(qū)，GABA 能神經(jīng)元功能增加，從而加強(qiáng)了對(duì)5-HT 能神經(jīng)元的抑制作用，以介導(dǎo)中樞敏化，增強(qiáng)疼痛信號(hào)傳導(dǎo)，而電針被報(bào)道可通過激活RVM 腦區(qū)GABA 能神經(jīng)元上表達(dá)的μ 阿片受體而發(fā)揮降低GABA 釋放的作用[31]。而有報(bào)道表明在CCI 模型的PAG 與海馬區(qū)域，GABA 能神經(jīng)元功能降低[32]，同樣在脊髓層面GABA受體表達(dá)減少，對(duì)疼痛的傳導(dǎo)起到去抑制作用，而電針被觀察到可增加相應(yīng)部位GABA 的表達(dá)，從而緩解疼痛。

4. 膠質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞因子

針刺可通過調(diào)節(jié)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的功能來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，電針可以顯著改善神經(jīng)損傷引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，同時(shí)脊髓中的基質(zhì)金屬蛋白酶2 (MMP2)、MMP9 以及腫瘤壞死因子α (TNF-α)和白介素1β (IL-1β) 均在電針后減少。而在SNI 大鼠模型中，同樣可觀察到針刺對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的抑制作用，表現(xiàn)為減少小膠質(zhì)細(xì)胞氧自由基，p38 絲裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK)以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶的磷酸化，同時(shí)脊髓中的TNF-α、IL-1β、環(huán)氧合酶2 (COX-2)、白介素6 (IL-6)以及前列腺素2 (PGE2)等均被觀察到減少[33]。還有研究報(bào)道針刺可通過腺苷A1 受體，抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和TNF-α 上調(diào)[34]，且針刺也可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞Jun 氨基末端激酶 (JNK) 的激活從而介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。

5. 信號(hào)通路

針刺也可通過調(diào)控胞內(nèi)信號(hào)通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在大鼠CCI 模型上，本課題組研究發(fā)現(xiàn)NLRP1-Caspase-1-IL-1β 在疼痛發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，而電針可通過抑制脊髓該通路活化而參與疼痛緩解過程[14]。此外，電針還可通過阻斷脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞BDNF-TrkB 信號(hào)通路發(fā)揮作用[35]。也有報(bào)道在SNI大鼠上，電針可通過下調(diào)脊髓cAMP/PKA/CREB 信號(hào)通路而緩解疼痛[36]，且脊髓CaMK II-CREB 信號(hào)通路也參與其中[37]。在SCI 大鼠上，電針可通過改善PI3K-mTOR 信號(hào)通路的激活來起到抑制作用[9]。同時(shí)脊髓背角ephrin-B/EphB 信號(hào)通路也參與電針緩解NP[38]。

6. 其他疼痛相關(guān)生物活性物質(zhì)

在SNI 模型上，有文獻(xiàn)觀察到在電針作用下，脊髓NOS 表達(dá)減少。而另有文獻(xiàn)報(bào)道，在DPNP 中，電針可通過增加脊髓薄束核的一氧化氮合酶 (NOS)而鎮(zhèn)痛，因此NOS 在針刺鎮(zhèn)痛中的作用還有待進(jìn)一步考究。在SNL 模型上，觀察到電針可通過減少脊髓COX-2 發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。還有研究觀察到脊髓背角細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化 (p-ERK) 表達(dá)下調(diào)[39]。在PHN 大鼠模型上，有研究表明電針可通過降低脊髓血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 表達(dá)水平來緩解疼痛[5]。

7. 脊髓突觸可塑性

電針還可改善NP 動(dòng)物脊髓背角突觸傳遞的長時(shí)程增強(qiáng) (long-term potentiation, LTP) 現(xiàn)象。電生理結(jié)果顯示，在SNI 模型上，電針可以顯著抑制C 纖維誘發(fā)電位LTP 的形成，同時(shí)電針對(duì)LTP 的維持具有顯著的阻斷作用[40]。而在SNL 模型上也觀察到同樣結(jié)果，提示電針可通過改變脊髓背角神經(jīng)元突觸可塑性來起到鎮(zhèn)痛作用。此外，還有研究者利用腦功能成像來研究針刺緩解NP 的腦區(qū)機(jī)制。有報(bào)道觀察到針刺可明顯緩解腕管綜合征病人的疼痛，與此同時(shí)，杏仁核功能活動(dòng)減弱，而下丘腦功能活動(dòng)增強(qiáng)，提示針刺可通過調(diào)節(jié)腦區(qū)功能緩解NP。

四、總結(jié)

本文主要從外周和中樞兩個(gè)方面綜述了近年來針刺尤其是電針在慢性NP 中的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制?；谝陨涎芯?，本文總結(jié)電針可以通過影響DRG 神經(jīng)元可塑性、阿片肽及其受體、內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)、膠質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞因子、脊髓突觸可塑性以及其他生物活性物質(zhì)來發(fā)揮緩解NP 的作用。

對(duì)于針刺緩解慢性NP 的脊髓上高位中樞以及腦神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，總結(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)與針刺緩解其他疼痛（如炎癥性疼痛）相比，針刺緩解NP 的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制研究較少且不明確，需要更多的研究投入，而近些年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域熱點(diǎn)技術(shù)飛速發(fā)展（如光遺傳、化學(xué)遺傳等），希望能為針刺緩解NP 機(jī)制的研究添加更強(qiáng)大的技術(shù)支持。本文通過文獻(xiàn)綜述，提出假想，尋找機(jī)制突破口，以期與同行共同探索未知機(jī)制。