李 軍，胡曉娟，屠立平，崔龍濤，陳清光，陸 灝，許家佗△

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203； 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)上海中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203； 3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，其基本病機(jī)為陰虛為本、燥熱為標(biāo)，日久可生痰飲、瘀血等變證。望舌是中醫(yī)辨證的重要環(huán)節(jié)，具體到糖尿病中病患舌色往往偏暗。燥熱及痰濕偏盛時舌苔黃厚，陰虛為主時舌紅苔少[1]。目前隨著舌診客觀化技術(shù)研究的深入開展，舌的顏色、紋理等特征均得以量化，可以進(jìn)一步提高中醫(yī)臨床診斷糖尿病的準(zhǔn)確性，同時為糖尿病風(fēng)險預(yù)測、療效評價提供有力的技術(shù)支持。

糖尿病的發(fā)生與肥胖癥和脂代謝異常高度相關(guān)，肥胖癥患者體內(nèi)脂肪分解增加，血中游離脂肪酸濃度增高，通過脂肪酸-葡萄糖循環(huán)誘發(fā)胰島素抵抗，削弱胰島素的降血糖作用[2]?；旧碇笜?biāo)包括身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、腰高比等，測量經(jīng)濟(jì)、方便、快捷，可以從多個角度反映肥胖人群的代謝情況，這些基本生理指標(biāo)已被廣泛應(yīng)用于糖尿病風(fēng)險預(yù)測。目前糖尿病患者逐年增加，預(yù)計到2030年全球糖尿病患病人群將達(dá)到3.5億，因此早期識別糖尿病患者以及糖尿病患病風(fēng)險增加的人群成為亟待解決的問題。

糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型可以早期敏銳感知人群患病風(fēng)險，及時提供治療及改變生活方式方面的建議，對于改善患者預(yù)后及控制醫(yī)療支出大有裨益。雖然人們設(shè)計了多種糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型，但是缺乏實用性、設(shè)計欠合理等限制了模型的推廣應(yīng)用[3]。隨著醫(yī)學(xué)與計算機(jī)科學(xué)交叉研究的深入，基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)建立疾病風(fēng)險預(yù)測模型逐漸成為研究重點(diǎn)。本研究探索基于舌象參數(shù)，使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型的可行性。所選用的4種機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的經(jīng)典算法均在數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，其中邏輯回歸使用logistic sigmoid函數(shù)將輸出轉(zhuǎn)換為概率值，使其可以映射到兩分類或者多分類中；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有生物特征，利用激活函數(shù)來簡化和模仿人腦的神經(jīng)細(xì)胞活動特點(diǎn)進(jìn)行分類計算；支持向量機(jī)致力于尋找一個平面，從而實現(xiàn)對于高維數(shù)據(jù)的分類；樸素貝葉斯算法根據(jù)貝葉斯公式計算出分類對象的后驗概率，取其中最大者作為該對象的類。本研究通過收集糖尿病前期人群和糖尿病患者的基本生理指標(biāo)、糖脂代謝、舌象參數(shù)的統(tǒng)計學(xué)變化規(guī)律，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)建立2型糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型，并評價舌象參數(shù)特征與基本生理指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測2型糖尿病及糖尿病前期風(fēng)險的能力，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月至2015年1月寶山社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的體檢人群共852人，其中符合要求的糖尿病受試者119例，男性45例，女性74例，平均年齡63(58、69)歲；糖尿病前期受試者491例，其中男性166例，女性325例，平均年齡62(58,68)歲；血糖正常對照組242例，其中男性88例，女性154例，平均年齡60(57,65)歲。3組性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(表1)。本次研究已獲得上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理學(xué)批號2018-626-55-01)，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《實用內(nèi)科學(xué)》及美國糖尿病協(xié)會糖尿病診療指南提到的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白≥6.5%[4]。

1.2.2 糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn) 空腹血糖<7.0 mmol/L且≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖<11.1 mmol/L且≥7.8 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白<6.5%且≥5.7%。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～95歲；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

消化系統(tǒng)等疾病或飲食等因素影響舌象者；1型糖尿病或特殊類型糖尿病及酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者；患有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病如腫瘤、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病者；服用類固醇等影響糖代謝藥物者；孕婦及哺乳期患者；資料缺失或輸入有誤者。

1.5 數(shù)據(jù)采集

采用上海中醫(yī)藥大學(xué)智能化診斷技術(shù)研究實驗室開發(fā)的TDA-1型數(shù)字舌象儀采集舌象(圖1)，中醫(yī)舌診分析系統(tǒng)提取舌象特征(圖2)，包括舌質(zhì)顏色參數(shù)L值(tongue body l value, TB-L)、舌質(zhì)顏色參數(shù)a值(tongue body a value, TB-a)、舌質(zhì)顏色參數(shù)b值(tongue body b value, TB-b)；舌苔顏色參數(shù)L值(tongue coating l value, TC-L)、舌苔顏色參數(shù)a值(tongue coating a value, TC-a)、舌苔顏色參數(shù)b值(tongue coating b value, TC-b)；基于像素值計算的舌苔面積/全舌面積(Per-all)、基于像素值計算的舌苔面積/基于像素位置計算的舌苔面積(Per-part)等。同時囑受試者禁食10 h以上，抽取靜脈血檢查糖代謝相關(guān)指標(biāo)葡萄糖(fasting blood glucose, GLU)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)等，脂代謝相關(guān)指標(biāo)總膽固醇(total cholesterol, CHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)等，服用標(biāo)準(zhǔn)75 g葡萄糖水測量餐后2 h葡萄糖(2-hour postprandial blood glucose, 2hGLU)，同時測量患者心率、血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，并分別計算體質(zhì)量指數(shù)、腰高比和腰臀比。

圖1 TDA-1型數(shù)字舌象儀

圖2 中醫(yī)舌診分析系統(tǒng)V2.0

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

1.7 構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型

1.7.1 特征篩選 根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果，篩選特征進(jìn)入機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型。正常對照組與糖尿病前期組分類模型，基本生理指標(biāo)納入年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰高比、腰臀比、腰圍等特征；舌象參數(shù)(T)納入TB-L、TC-a、TC-b、Per-all、Per-part等特征；正常對照組與糖尿病組分類模型，基本生理指標(biāo)(M)納入年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍等特征；舌象參數(shù)納入TB-L、TB-b、TC-b、Per-all等特征；糖尿病前期組與糖尿病組分類模型，舌象參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，探索性將舌象指標(biāo)全部納入；基本生理指標(biāo)納入體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍等特征。

1.7.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，以提高模型分類精度，公式如下。

1.7.3 樣本劃分 將數(shù)據(jù)隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和測試集，其中劃定70%的樣本為訓(xùn)練集，劃定30%的樣本為測試集。

1.7.4 訓(xùn)練模型 本實驗運(yùn)用4種分類算法建立糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型，即邏輯回歸(Logistics regression)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)、支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、樸素貝葉斯(Naive Bayes)等。將數(shù)據(jù)集分為3個部分，分別為正常對照組與糖尿病前期組、正常對照組與糖尿病組、糖尿病前期組與糖尿病組，在每個部分基礎(chǔ)上，每個算法分別納入生理指標(biāo)特征、舌象參數(shù)特征、生理指標(biāo)與舌象參數(shù)聯(lián)合特征建立3個模型，分別作二分類預(yù)測(圖3)。

圖3 構(gòu)建2型糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型流程圖

1.7.5 模型評價 運(yùn)用受試者操作曲線下面積(area under the curve，AUC)評價模型的準(zhǔn)確性，其中AUC的值為1時表現(xiàn)最好，為0.5時隨機(jī)機(jī)會選擇，分級如下：0.5～0.6表示精度極差，0.6～0.7表示精度較差，0.7～0.8表示精度一般，0.8～0.9表示精度良好，0.9～1.0表示精度極佳[5]。對于分類樣本結(jié)構(gòu)差異的情況引入F1分?jǐn)?shù)、精度(Precision)、召回率(Recall)作為評價手段[6]。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者基本生理指標(biāo)比較

表1～4示，糖尿病前期與正常對照組比較，年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)有顯著差異(P<0.05),腰高比、腰臀比、腰圍差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；糖尿病組與正常對照組比較，年齡、體質(zhì)量指數(shù)有顯著差異(P<0.01)，體質(zhì)量、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；糖尿病組與糖尿病前期組比較，體質(zhì)量、腰臀比有顯著差異(P<0.01)，腰高比、腰圍、臀圍差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

表1 3組受試者性別年齡比較結(jié)果

表2 3組受試者身高體質(zhì)量結(jié)果比較

表3 3組受試者腰圍臀圍結(jié)果比較

表4 3組受試者血壓結(jié)果比較

2.2 3組受試者實驗室檢查指標(biāo)比較

表5、6示，糖尿病前期與正常對照組比較，GLU、2hGLU、HbA1c、TG差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；糖尿病組與正常對照組比較，HDL差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),GLU、2hGLU、HbA1c、TG差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；糖尿病組與糖尿病前期組比較，TG有顯著差異(P<0.01)，GLU、2hGLU、HbA1c差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

表5 3組受試者血糖結(jié)果比較

表6 3組受試者血脂結(jié)果比較

2.3 3組受試者舌象參數(shù)比較

表7、8示，糖尿病前期與正常對照組比較，TB-L、Per-part有差異(P<0.05), TC-a、TC-b、Per-all有顯著差異(P<0.01)；糖尿病組與正常對照組比較，TB-L、TB-b、Per-all有差異(P<0.05), TC-b有顯著差異(P<0.01)。

表7 3組受試者舌質(zhì)參數(shù)結(jié)果比較

表8 3組受試者舌苔參數(shù)結(jié)果比較

2.4 糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型評價

由于正負(fù)樣本結(jié)構(gòu)差異，正常對照組與糖尿病前期組分類模型效果評價基于F1分?jǐn)?shù)，Precision、 Recall、AUC作為參考(圖4)。SVM生理指標(biāo)和舌象參數(shù)聯(lián)合特征分類模型分類效果最佳，F(xiàn)1為0.81，Precision為0.71，Recall為0.94(表9圖5)。糖尿病前期組和糖尿病組分類模型效果一般，僅貝葉斯生理指標(biāo)和舌象參數(shù)聯(lián)合特征分類模型AUC達(dá)到0.7，但其F1分?jǐn)?shù)過低，僅0.31(表9)。

圖4 正常對照組與糖尿病前期組分類模型ROC曲線

圖5 正常對照組與糖尿病組分類模型ROC曲線

3 討論

基本生理指標(biāo)反映了人體的脂肪分布，與人的脂代謝水平和糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常對照組，糖尿病前期組的體質(zhì)量指數(shù)、腰高比、腰臀比、腰圍均有明顯升高,體質(zhì)量升高；糖尿病組的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍均有明顯升高，糖尿病組與糖尿病前期組比較也是如此。體質(zhì)量指數(shù)是評估全身脂肪分布的指標(biāo)，腰圍、臀圍可以提供中心脂肪分布的信息，腰臀比、腰高比是近年來提出的代謝風(fēng)險評估工具，反映了脂肪的相對分布。有研究證實，在南亞人群中，2型糖尿病與體質(zhì)量指數(shù)、腰圍有強(qiáng)相關(guān)性，與腰高比有一定的相關(guān)性[7]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，舌象可以反映人體的氣血盛衰與運(yùn)行情況，舌質(zhì)舌苔的顏色變化、舌苔的厚薄又是肉眼最容易觀察到的疾病體征。之前的研究發(fā)現(xiàn)，舌象參數(shù)與糖尿病的胰島素抵抗指數(shù)有一定的相關(guān)性[8]，因此選擇舌色參數(shù)及舌苔厚薄參數(shù)參與建立糖尿病輔助診斷模型。舌象顏色特征的表述基于Lab色空間(CIELAB color space)，由國際照明委員會在1976年定義而來。L表示亮度，范圍在0～100之間；0代表黑色，100代表白色；a和b分別在-128～+127之間，其中+a代表紅色，-a表示綠色，+b表示黃色，-b表示藍(lán)色。Lab顏色空間的優(yōu)勢是非常接近人類的視覺系統(tǒng)，L分量與人眼對光線的感知相匹配，非常利于白平衡和色彩校正。相比于RGB等顏色空間，Lab顏色空間不依賴于設(shè)備，可以表現(xiàn)出人眼所能觀察到的所有顏色，其色域廣闊，被廣泛運(yùn)用于各個領(lǐng)域。本實驗采用上海中醫(yī)藥大學(xué)智能化診斷技術(shù)研究實驗室的舌象采集及分析設(shè)備，最大限度地保證數(shù)據(jù)采集環(huán)境和分析計算的一致性。實驗發(fā)現(xiàn)，相比于正常對照組，糖尿病前期組與糖尿病組舌質(zhì)顏色的L值更低，提示舌的顏色偏暗。糖尿病前期組舌苔面積/無舌苔面積降低，糖尿病前期組與糖尿病組的舌苔面積/全舌面積更高，提示糖尿病患者多因體內(nèi)陰虛內(nèi)熱日久、煎灼津液產(chǎn)生痰濕，表現(xiàn)為胃陰虧虛、氣血瘀滯。此外，相比于正常對照組，糖尿病組舌色b值降低,糖尿病前期組、糖尿病組苔色b值依次減低,提示糖尿病及糖尿病前期伴隨血瘀證的發(fā)生。

實驗室檢查方面，與正常對照組比較糖尿病前期組和糖尿病組甘油三酯升高，與糖尿病前期組比較糖尿病組甘油三酯升高。與正常對照組比較，糖尿病組高密度脂蛋白降低。由上可知，糖尿病前期和糖尿病受試者存在著不同程度的脂代謝紊亂。嚴(yán)重的脂肪代謝失調(diào)與糖尿病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，高水平游離脂肪酸可以減少肌肉對于葡萄糖的攝入和氧化；破壞胰島素作用下的肝糖原輸出；通過脂毒性(lipotoxicity)機(jī)制降低胰島素敏感性[9]。對比基本生理指標(biāo)，糖尿病前期組和糖尿病組的脂代謝指標(biāo)與正常組比較差異不甚明顯，因此不太適合納入預(yù)測模型，這也印證了生理指標(biāo)在探測血糖異常方面的優(yōu)越性。

機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)起源于人工智能和統(tǒng)計學(xué)，對于數(shù)據(jù)分析有著先天優(yōu)勢，是目前數(shù)據(jù)分析的主要研究方向之一。本研究采用Logistics回歸分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)和樸素貝葉斯4種算法結(jié)合舌象參數(shù)特征、基本生理特征進(jìn)行分類計算。實踐發(fā)現(xiàn)，只要特征選擇得當(dāng)可以取得較好的分類效果，可見先期數(shù)據(jù)的預(yù)處理以及傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法對于特征的篩選是后期分類算法獲得成功的有力保證，這為后期其他病種風(fēng)險預(yù)測模型的建立積累了經(jīng)驗。從結(jié)果看，舌象參數(shù)與基本生理指標(biāo)聯(lián)合特征神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)2型糖尿病預(yù)測模型分類效果最好，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基于前饋、反向傳播、梯度下降、全局最小值等計算理論建立模型，其優(yōu)勢為反復(fù)迭代，根據(jù)前饋結(jié)果不斷修正錯誤，從而不斷逼近最佳效果，為糖尿病的輔助診斷提供一種可能性，尤其是那些血糖水平和糖化血紅蛋白水平在邊緣水平的患者，風(fēng)險預(yù)測模型為他們提供及時的風(fēng)險預(yù)警，督促存在患2型糖尿病風(fēng)險的人改變飲食結(jié)構(gòu)，增加運(yùn)動量。通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立的糖尿病分類模型對于逆轉(zhuǎn)病程、減少患病概率是有價值的。單獨(dú)基本生理指標(biāo)建立的模型預(yù)測效果較差，結(jié)合舌象參數(shù)特征后分類效果提升較明顯，可見舌象參數(shù)特征對于風(fēng)險預(yù)測模型的建立具有突出作用。本研究為橫斷面觀察性研究，觀察的自變量與因變量之間處于相同的時間，不能確定2型糖尿病的發(fā)生與觀察特征之間具有因果關(guān)聯(lián)。同時樣本量較小，對于模型的分類準(zhǔn)確度有一定的影響。未來研究中需要增加樣本量，修正機(jī)器學(xué)習(xí)參數(shù)，深入研究模型的最佳融合方法，并進(jìn)一步探索深度學(xué)習(xí)的算法，以獲得性能更加優(yōu)良的預(yù)測模型。

表9 3組模型評價結(jié)果比較

本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者和糖尿病前期人群呈高代謝狀態(tài)，基本生理指標(biāo)和糖脂相關(guān)的實驗室檢查均處于較高水平，舌質(zhì)顏色偏暗，舌苔偏厚?；谥С窒蛄繖C(jī)，根據(jù)生理指標(biāo)和舌象參數(shù)聯(lián)合特征建立的糖尿病前期分類模型性能較優(yōu)良，可以應(yīng)用于糖尿病前期檢測?；谌斯ど窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，以舌象參數(shù)與基本生理指標(biāo)聯(lián)合特征建立的糖尿病分類模型性能良好，符合臨床對于2型糖尿病風(fēng)險預(yù)測的實際需要。