周榮易，馬丙祥△，周 正，黨偉利，張 晰，張曉蒙

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000； 2. 河南省中西醫(yī)結(jié)合兒童醫(yī)院， 鄭州 450000)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)是近年來臨床較常見的嚴重神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，以語言發(fā)育障礙、社會交往及適應(yīng)能力異常、刻板重復(fù)行為和興趣狹窄等為主要特征[1]。全球發(fā)病率不斷增高，國外兒童發(fā)病率約為1/68[2]。我國目前尚缺乏全國性流行病學(xué)數(shù)據(jù)，依據(jù)國際發(fā)病率粗略估算，我國約有300～500萬ASD患兒。本病病因及發(fā)病機制不明，亦沒有特效治療藥物，大多需終身治療[3]。更有報道顯示，ASD患兒常共患癲癇[4]、注意缺陷與多動障礙 (attention deficit and hyperactivity disorder， ADHD)[5]、焦慮、抑郁等疾病[6]，使得疾病治療復(fù)雜化。罹患ASD不僅使患兒社會適應(yīng)能力嚴重下降，更會給家庭帶來沉重的心理及經(jīng)濟負擔，進而導(dǎo)致一系列社會問題[7]。ASD從首次報道至今已有70余年的歷史[8]，而國內(nèi)醫(yī)學(xué)界對本病的研究報道較少，尚處于起步階段。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，中醫(yī)古籍中未見ASD的記載，依據(jù)其臨床癥狀屬于中醫(yī)學(xué)“童昏、語遲、視無情、無慧”等疾病范疇[9]。當前針對ASD 國際主流治療方案為綜合康復(fù)治療，可在一定程度上改善病情，但仍存在一定的局限性[10]。研究顯示，中醫(yī)藥干預(yù)在本病的治療中大有可為之處[7]。而截至目前，中醫(yī)藥領(lǐng)域尚未見系統(tǒng)、較大樣本的病證研究報道，亦沒有行業(yè)指南等發(fā)布，ASD的辨病辨證依據(jù)缺乏?；诖?，為系統(tǒng)了解ASD的發(fā)病特點、中醫(yī)證型分布及規(guī)律，筆者搜集河南省中西醫(yī)結(jié)合兒童醫(yī)院兒童腦病診療康復(fù)中心2018年1月至2019年1月診斷為ASD并住院患兒180例進行回顧分析，總結(jié)其中醫(yī)證型分布情況及變化規(guī)律，為中醫(yī)藥同行進一步認識兒童孤獨癥提供參考，以期更好地服務(wù)于中醫(yī)藥治療孤獨癥的臨床研究。

1 資料

1.1 一般資料

180例病例資料來源于河南省中西醫(yī)結(jié)合兒童醫(yī)院兒童腦病診療康復(fù)中心、河南省中西醫(yī)結(jié)合兒童康復(fù)中心2018年1月至2019年1月診斷為ASD的患兒，其中男147例(81.67%)，女33例(18.33%)，男女比例約4.45∶1；最小年齡18個月，最大年齡144個月，平均年齡(41.92±22.19)個月。本研究已獲得河南省中西醫(yī)結(jié)合兒童醫(yī)院倫理委員會批準(倫理學(xué)批號2019HL-084-02)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 依據(jù)美國精神疾病診斷統(tǒng)計手冊第五版(DSM-V)制定標準[11]，并結(jié)合孤獨癥行為量表(ABC量表)：總分≥31分提示存在可疑孤獨癥樣癥狀；總分≥67分提示存在孤獨癥樣癥狀；孤獨癥評定量表(CARS量表)[12]：總分<30分為非孤獨癥；總分30～36分為輕至中度孤獨癥；總分≥36分為重度孤獨癥，采用臨床癥狀與量表數(shù)據(jù)結(jié)合模式綜合診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》及相關(guān)證型報道制定ASD中醫(yī)辨證標準[13-15]。粗擬證型10種，經(jīng)不少于5位從醫(yī)30年以上中醫(yī)兒科情志病專家匿名篩選歸納出5種證型作為辨證標準實施。心肝火旺證：不語或少語，時有尖叫，聲音高亢，刻板動作，或行為孤僻，目光回避，伴有急躁易怒、多動、注意力不集中，情緒不寧，跑跳無常，不易管教，少寐或夜寐不安，時有便秘溲黃，舌質(zhì)紅或舌邊尖紅，苔薄黃，脈弦或數(shù)，指紋紫滯，易混證型需與肝火熾盛證進行鑒別辨證[16]；痰蒙心竅證：喃喃自語，語義不清，行為孤僻，刻板動作，目不視人，伴有表情淡漠、神情呆滯，對指令充耳不聞，舌質(zhì)淡，舌體胖大，苔膩脈滑，指紋淡紫，易混證型需與痰熱內(nèi)擾證相鑒別[16]；心脾兩虛證：少語或不語，語言重復(fù)，行為孤僻，刻板動作，伴神疲乏力，少氣懶言，膽怯易驚，夜寐易醒，肢冷或有自汗，面色少華，納差，舌淡苔薄白，脈細弱，指紋色淡，易混證型需與膽氣虛證相鑒別[16]；腎精虧虛證：語言發(fā)育遲緩，少語，行為孤僻，反應(yīng)遲鈍，刻板動作，伴有運動發(fā)育遲緩，身材矮小,筋骨痿軟，動作笨拙，舌淡紅，脈細弱，指紋沉而色淡，易混證型需與肝腎陰虛證相鑒別[16]；肝郁脾虛證：不語或少語，目光回避，急躁易怒，沖動任性，或表情淡漠，情志抑郁，形體消瘦，神疲乏力，面色不華，食少納呆，脘腹脹滿，時腹不爽，大便不調(diào)，舌淡紅，苔白膩，脈弦緩，易混證型需與肝氣郁滯證相鑒別[16]。

1.3 納入標準

符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準患者；不伴有嚴重器質(zhì)性病變、腦部結(jié)構(gòu)性改變者；患兒雖伴有其他疾病但不影響第一診斷且無需特殊處理；監(jiān)護人知情并同意。

1.4 排除標準

不符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準患者；伴有嚴重器質(zhì)性病變、腦部結(jié)構(gòu)性改變者；診斷為Rett綜合征、脆性X綜合征、結(jié)節(jié)性硬化等發(fā)育障礙患者；有明確其他疾病導(dǎo)致智力低下或出現(xiàn)與本病類似癥狀者。

2 方法

2.1 研究方法

依據(jù)上述標準篩選入組患者180例，所有患者進行ASD常規(guī)康復(fù)治療，同時依據(jù)中醫(yī)四診資料辨證用藥。辨證屬心肝火旺者方選龍膽瀉肝丸合安神定志丸(《醫(yī)學(xué)心悟》)加減；辨證屬心脾兩虛者方選歸脾湯合養(yǎng)心湯(《古今醫(yī)統(tǒng)》)加減；辨證屬痰蒙心竅者方選滌痰湯(《濟生方》)合溫膽湯加減；辨證屬腎精虧虛者方選六味地黃丸合菖蒲丸(《普濟方》)加減[17]；辨證屬脾虛肝亢者方選逍遙散(《太平惠民和濟局方》)合參苓白術(shù)散加減。記錄患者的一般情況及辨證治療情況，因ASD患兒需長期治療，但服藥配合度較差，為保證依從性，故選擇1個月為1個療程，觀察3個療程。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用χ2檢驗或確切概率法，計量資料符合正態(tài)分布者采用t檢驗，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 180例病例中醫(yī)證型分布及變化情況

表1示，所搜集孤獨癥病例中首診以心脾兩虛證最為常見(62.2%)，其次為腎精虧虛證(14.4%)及脾虛肝亢證(11.1%)，心肝火旺證及痰蒙心竅證較為少見。經(jīng)辨證治療后中醫(yī)證型分布特點呈變化趨勢，心脾兩虛證在首診及治療過程中一直占據(jù)主導(dǎo)地位。隨著治療的不斷進行，心肝火旺證及痰蒙心竅證逐漸減少，由第1療程的8.33%逐漸減少為1.1%及2.2%，而心脾兩虛證則從第1療程的57.78%上升到74.4%，證型占有率不斷提高。腎精虧虛證隨治療逐步減少，而脾虛肝亢證則緩慢增加。綜合分析整個治療過程中，心脾兩虛證始終占據(jù)主導(dǎo)地位，且隨著治療的不斷增加，實證的心肝火旺證及痰蒙心竅證不斷減少，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樘撟C范圍。

表1 180例病例中醫(yī)證型分布及變化情況比較[例(%)]

3.2 發(fā)病年齡與中醫(yī)證型的相關(guān)性

表2示，通過對數(shù)據(jù)進行確切概率法分析，表明不同發(fā)病年齡與中醫(yī)證型分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.174)，說明發(fā)病年齡與中醫(yī)證型變化無顯著相關(guān)性。從整體數(shù)據(jù)分析，發(fā)病年齡<72月(6歲)占總病例數(shù)的93.89%，發(fā)病年齡趨于低齡化，年齡在24～72月齡患兒心脾兩虛證最為常見，且呈現(xiàn)虛實證型同時出現(xiàn)的現(xiàn)象。

表2 180例孤獨癥患兒發(fā)病年齡與中醫(yī)證型的相關(guān)性分析比較[例(%)]

3.3 病程與中醫(yī)證型分布相關(guān)性

表3示，通過對數(shù)據(jù)進行確切概率法分析，表明病程與中醫(yī)證型分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.363)，說明病程長短與中醫(yī)證型變化無顯著相關(guān)性。

表3 180例孤獨癥患兒病程與中醫(yī)證型分布相關(guān)性分析[例(%)]

4 討論

近來學(xué)界廣泛強調(diào)早期診斷及早期干預(yù)對ASD患兒的重大意義，認為3歲以內(nèi)是ASD干預(yù)的黃金時期[18-19]，并建議對可疑病例進行超早期干預(yù)[20]。因此本次研究對ASD的診斷年齡放寬至1歲始，對年齡較小患兒采用關(guān)鍵發(fā)育節(jié)點病史評估與家長量表評分相結(jié)合的方法進行臨床診斷，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療。本次研究的180例病例中約有75% ASD患兒在4周歲之前表現(xiàn)出ASD的典型癥狀，90%以上在6周歲前表現(xiàn)出典型癥狀，因此早期篩查診斷意義重大，也符合臨床實際。盡管國內(nèi)研究顯示個體癥狀輕重、居住地區(qū)、父母文化程度等都是影響 ASD 診斷年齡的重要因素[21]，但非醫(yī)因素可控性有限，要求臨床醫(yī)生需要提高早期警覺意識，做好早期篩查工作。本研究經(jīng)專家篩選初定5種常見證型進行ASD中醫(yī)證型分布規(guī)律及演變規(guī)律的初步探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASD中醫(yī)證型以虛證為主，實證較少，首診心脾兩虛證最為常見，顯著多于腎精虧虛證。傳統(tǒng)觀念認為，ASD發(fā)病是先后天因素共同作用的結(jié)果，先天腎精虧虛應(yīng)為發(fā)病的根本。本次研究病例結(jié)果提示，后天心脾不足更為常見，可能提示本病雖有先天稟賦不足，但后天因素亦不可忽視，養(yǎng)“后天”以資“先天”應(yīng)作為本病的總體治則進行深入研究。通過分析病程、發(fā)病年齡與中醫(yī)證型的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，病程、發(fā)病年齡與中醫(yī)證型分布無相關(guān)性。在本病的治療過程中疾病證型呈動態(tài)變化，實證逐漸減少，虛證逐漸增多，且心脾兩虛證一直占據(jù)主導(dǎo)地位，并隨著治療時間的延長病例逐漸增多，由此分析心比較脾兩臟與本病關(guān)系密切。這一結(jié)果與已有報道的主要證型既相關(guān)亦表現(xiàn)出一定的差異性[9,15,22-23]。中醫(yī)認為本病的病位在腦，與心、脾、肝、腎關(guān)系密切[24]。腦為髓之海，《素問·五臟生成篇》曰: “諸髓者,皆屬于腦?！标P(guān)于腦的功能，明代醫(yī)學(xué)大家李時珍[25]曾總結(jié)為“腦為元神之府”“腦實則神全，神全則氣全，氣全則形全, 形全則百關(guān)調(diào)于內(nèi)，八邪消于外”。且現(xiàn)代研究顯示，“元神”與個體心理、言語、意識活動息息相關(guān)[26]，故腦海不充則會表現(xiàn)出“童昏”“五遲”“視無情”等癥狀。腎為先天之本，藏精生髓，若先天腎精虧虛不能化髓充腦,神明則為之不用,元神不得滋養(yǎng)而發(fā)為本病?！端貑枴れ`蘭秘典論篇》曰：“心者，君主之官，神明出焉?！薄鹅`樞·邪客》: “心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也?！毙牟厣裰魃裰?，調(diào)控人體的精神、意識、思維等活動，只有心氣充沛、心神有所養(yǎng)，才能意識清楚、思維敏捷；若心失所養(yǎng)或心火擾動，則易出現(xiàn)藏神失職、神志不清的表現(xiàn)。且舌為心之苗，《靈樞·憂恚無言》：“舌者,聲音之機也。”心氣通于舌，心氣充舌體才能柔軟靈活,語聲流利清亮，故心氣不充則易出現(xiàn)神不足、語不清等癥狀[27]。脾為后天之本，氣血生化之源，小兒生理上脾常不足，且孤獨癥兒童挑食、偏食易損傷脾胃，致使后天之本虧虛，氣血生化乏源，既不能上奉于腦，又不能奉心化赤濡養(yǎng)心脈，血不養(yǎng)心則神不守舍，故出現(xiàn)孤獨癥癥狀。肝主疏泄, 具有調(diào)暢氣機的作用。肝失疏泄則肝氣郁滯,心情抑郁。此外，肝藏血主筋脈，肝血虧損筋骨失養(yǎng)則動作刻板重復(fù)，行動笨拙。加之ASD兒童行為特殊,無法準確表達所思所需，在生活中會不可避免地受到指責和訓(xùn)斥，而自身又無法言明，極易造成患兒肝氣郁滯進一步影響肝主疏泄及后天脾胃的生理功能[28]。故孤獨癥病位在腦，與心、脾、肝、腎關(guān)系密切，而心脾兩臟尤為關(guān)鍵。

綜合本次中醫(yī)證型變化研究數(shù)據(jù)，ASD中醫(yī)證型以虛證為主，心脾兩虛證始終占據(jù)主導(dǎo)地位。提示在治療過程中，早期治療以清補結(jié)合為宜，后期以補益心脾為要，隨癥加減。重視心脾、補益心脾應(yīng)貫穿于疾病診治全程。本次研究病例數(shù)量有限，未進行多中心采樣，后期研究尚需進一步增加樣本數(shù)與采樣方法，以期為中醫(yī)藥治療ASD提供參考依據(jù)。