郭 燕 雷秀萍 曾媛媛 王 磊

精神分裂癥多見于青壯年，患者一般意識清楚、智力基本正常，但在疾病發(fā)展過程中可出現(xiàn)認知功能損害[1]。精神分裂癥可致患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性改變，主要表現(xiàn)為雙側(cè)前扣帶回、前額葉及右側(cè)顳上回的灰質(zhì)量減少和不對稱性[2]?？咕癫∷幬镏委熓悄壳爸委熐嗌倌昃穹至寻Y的首選方法。有研究發(fā)現(xiàn)給予青少年首發(fā)精神分裂癥患者抗精神病藥物治療3個月后，其認知能力明顯提高，陽性癥狀及陰性癥狀明顯改善且認知功能與精神癥狀具有較高關(guān)聯(lián)性，臨床治療中應予以重視[3]。大腦灰質(zhì)體積與認知功能廣泛損害有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)青少年首發(fā)精神分裂癥患者符號編碼及迷宮測驗評分與其右側(cè)顳中回腦灰質(zhì)體積呈正相關(guān)[4]。目前臨床對精神分裂癥病因尚未完全明確，其中體內(nèi)同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)代謝失調(diào)為該疾病生物病因?qū)W研究的熱點。已有研究證實精神分裂癥患者體內(nèi)Hcy高表達與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。S100B蛋白為臨床診斷與評估腦損傷常用指標[6]。有研究表明，精神分裂癥患者大腦存在不同程度的病理性變化[7]。本研究旨在進一步探討抗精神病藥物對青少年首發(fā)精神分裂癥患者腦灰質(zhì)區(qū)域的影響，為臨床治療提供更多參考。

1 對象與方法

1.1 對象 以2016～2018年自貢市精神衛(wèi)生中心收治的200例青少年精神分裂癥患者作為研究對象。納入標準：(1)年齡13～18歲；(2)首發(fā)病例且病程在兩年內(nèi)；(3)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中青少年精神分裂癥診斷標準；(4)右利手。排除標準：(1)接受過相關(guān)治療者；(2)合并視、聽覺障礙，軀體活動障礙者；(3)合并核磁共振檢查禁忌證者；(4)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。同時選擇居住于自貢市精神衛(wèi)生中心附近生理及心理健康且無精神病家族史的50名青少年志愿者作為對照組。研究組200例，男102例，女98例；年齡14～18歲，平均(15.36±1.28)歲；病程平均(6.47±5.64)個月。對照組50名，男26名，女24名；年齡13～17歲，平均(15.14±1.32)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象及其家屬對本研究均知情同意且簽署知情同意書，本研究經(jīng)自貢市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究組確診后統(tǒng)一采取抗精神病藥物治療，其中單用氯氮平治療53例，單用奧氮平治療46例，單用喹硫平治療48例，單用利培酮治療31例，兩種聯(lián)用22例，治療8周。

1.2.2 檢查方法 治療前及治療后第8周末，對研究組進行全腦灰質(zhì)磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)檢查，掃描區(qū)域為左側(cè)額上回、左側(cè)頂下小葉、左側(cè)頂上小葉及右側(cè)中央前回。全腦灰質(zhì)MRI檢查：排除檢查禁忌證，簽署檢查同意書，取下金屬物品；取平臥位，保持安靜閉上雙眼；調(diào)節(jié)MRI系統(tǒng)(德國SIEMENS公司，型號Verio 3.0T)，參數(shù)：層厚1 mm，視野256×256 cm，矩陣256×256，重復時間2 530 ms，回波時間2.96 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，掃描時間480 s，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，掃描序列T1WI；利用SPM8處理軟件中VBM8數(shù)據(jù)包對圖像進行基于體素的形態(tài)計量學分析：線性配準→分割灰質(zhì)白質(zhì)及腦脊液→灰質(zhì)非線性配準→生成Subject-specific模板→圖像平滑處理。治療前及治療后第8周末，抽取研究組空腹肘靜脈血置于抗凝管中，離心處理后取上清液按照同型半胱氨酸測定試劑盒(北京愛必信生物技術(shù)有限公司，貨號Abt-102)操作流程測定血漿中Hcy的水平。治療前及治療后第8周末，抽取研究組空腹肘靜脈血，靜置30 min后離心處理棄去上清液，按照S100B蛋白檢測試劑盒(上海信裕生物科技有限公司，貨號xy-30149)操作流程測定血清中S100B蛋白濃度。對照組在入組時進行以上檢查。

1.2.3 量表評定 治療前及治療后第8周末對研究組進行陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)測定，結(jié)果由兩名臨床經(jīng)驗5年以上的醫(yī)生共同評定。PANSS評分由7項陽性癥狀量表(P1～P7)、7項陰性癥狀量表(N1～N7)及16項一般精神病理量表(G1～G16)構(gòu)成，采用7級評分標準，1～7呈遞增水平評估，1代表無，7代表極重度；陽性癥狀量表得分范圍為7～49分，陰性癥狀量表得分范圍為7～49分，一般精神病理量表得分范圍為16～112分，總分為30～210分。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 利用SPM8處理軟件中VBM8數(shù)據(jù)包對平滑圖像中灰質(zhì)體積進行t檢驗。兩組治療前基線對比采用兩個獨立樣本t檢驗，研究組治療前后對比采用配對樣本t檢驗。采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用配對t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料采用兩個獨立樣本秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以性別、年齡及病程作為控制變量，灰質(zhì)減小區(qū)域體積與PANSS各項分值相關(guān)性采用偏相關(guān)分析。所有檢驗確定P值，做出推論。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦灰質(zhì)體積比較 治療前研究組各部位腦灰質(zhì)體積小于對照組(P<0.05)；治療后，研究組各部位腦灰質(zhì)體積均較治療前減小(P<0.05)。見表1，圖1。

表1 兩組腦灰質(zhì)體積比較

注：A、B、C分別為雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、右側(cè)額葉、雙側(cè)腦島灰質(zhì)體積減?。蛔髨D為治療前，紅色區(qū)域為研究組較對照組灰質(zhì)體積減小區(qū)域；右圖為治療后，紅色區(qū)域為研究組較治療前灰質(zhì)體積減小區(qū)域

2.2 研究組治療前后PANSS評分比較 治療后，研究組PANSS總分及陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分均較治療前降低(P<0.05)。見表2。

表2 研究組治療前后PANSS評分比較

2.3 兩組Hcy及S100B蛋白水平比較 治療前研究組Hcy及S100B蛋白水平高于對照組(P<0.05)；治療后，研究組Hcy及S100B蛋白水平均較治療前降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組Hcy及S100B蛋白水平比較

2.4 灰質(zhì)減小區(qū)域體積與PANSS各項分值相關(guān)性分析 治療前后灰質(zhì)體積變化與PANSS各項分值均無相關(guān)性(r=0.236，P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥患者癥狀較為多樣，可涉及感知覺、思維、情感、意志行為及認知功能等多個領(lǐng)域，且個體差異大[8]。青少年精神分裂癥發(fā)病與個體心理易感素質(zhì)及外部社會環(huán)境不良刺激密切相關(guān)[9，10]。有研究發(fā)現(xiàn)，青少年精神分裂癥患者中，母親干涉保護因子、父親拒絕否認因子及懲罰嚴厲因子分數(shù)均高于健康人，父親情感溫暖理解因子低于健康人，說明家庭教養(yǎng)不當是青少年精神分裂癥發(fā)病的危險因素，為了青少年成長的心理健康應重視父母教育方式[11]。青少年精神分裂癥對個體本身造成生理及心理傷害的同時也會對家庭及社會造成影響，因此早期積極治療是促進青少年健康成長的重要措施。

額葉位于大腦前部，分為中央前回、額上回、額中回及額下回四個部分。前額葉及丘腦背側(cè)核構(gòu)成覺察系統(tǒng)，為神經(jīng)精神活動的主要場所。額葉損傷可導致隨意運動、言語功能、精神活動障礙。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與大腦額葉-紋狀體-丘腦環(huán)路靜息態(tài)功能連接異常有關(guān)，其中環(huán)路中左側(cè)尾狀核、額中回及右側(cè)尾狀核、丘腦連接異常是導致患者出現(xiàn)幻覺和怪異行為的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)[12]。頂葉位于大腦背外側(cè)，頂間溝以上為頂上葉，頂間溝以下為頂下葉。頂葉中富含感覺中樞，受損時可引起自身空間失認，可表現(xiàn)為肢體失認、幻多肢、痛覺失認及臉面失認。本研究通過對比青少年首發(fā)精神分裂癥患者治療前和健康人大腦灰質(zhì)體積發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者大腦左側(cè)額上回、左側(cè)頂下小葉、左側(cè)頂上小葉及右側(cè)中央前回區(qū)域的灰質(zhì)體積明顯減小，猜測其與疾病發(fā)生有關(guān)。碳酸鋰及丙戊酸鈉均為心境穩(wěn)定劑，可用于改善精神分裂癥患者情感障礙。有研究表明使用碳酸鋰及丙戊酸鈉的Ⅰ型雙相障礙患者大腦雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、雙側(cè)旁扣帶回、右額葉島蓋及腦島灰質(zhì)體積呈現(xiàn)顯著性減少[13]。本研究中，經(jīng)過抗精神病藥物治療后，發(fā)現(xiàn)患者大腦左側(cè)額上回、左側(cè)頂下小葉、左側(cè)頂上小葉及右側(cè)中央前回區(qū)域的灰質(zhì)體積較治療前減少，可能與本研究治療時間短，藥物累積劑量少有關(guān)；同時本研究未納入未進行抗精神分裂癥治療的患者，因此并不能認為抗精神病藥物對疾病無效或有促進發(fā)展作用。本研究結(jié)果顯示通過治療后患者陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀均有明顯改善，說明抗精神病藥物對改善患者癥狀方面具有積極作用。但結(jié)合患者治療后大腦灰質(zhì)體積縮小的結(jié)果，可認為短期用藥對患者大腦結(jié)構(gòu)有促退作用。以往研究顯示Hcy與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，Hcy常作為心血管疾病發(fā)病的危險因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Hcy具有神經(jīng)毒性作用，其與精神障礙發(fā)生有關(guān)[1]。S100B蛋白是一種血清蛋白質(zhì)，常作為神經(jīng)損傷指標。本研究結(jié)果顯示，治療前研究組Hcy及S100B蛋白水平高于對照組，研究組治療后Hcy及S100B蛋白水平均較治療前降低，提示體內(nèi)Hcy及S100B蛋白的高表達可作為精神分裂癥危險因子，藥物治療可有效緩解患者癥狀。

綜上所述，抗精神病藥物在短期治療青少年首發(fā)精神分裂癥的過程中，一方面可能對患者腦灰質(zhì)恢復起促退作用，導致腦灰質(zhì)體積進一步縮小，另一方面對患者出現(xiàn)的精神癥狀有一定改善作用。本研究為橫斷面研究且隨訪時間較短，擬在之后擴大范圍進行縱向研究并延長隨訪時間，以期獲得更有價值的研究結(jié)果。