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系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)對(duì)放化療老年食管癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用

2021-05-07 06:51張春艷劉明珠侯寧何海航
現(xiàn)代消化及介入診療 2021年3期
關(guān)鍵詞:放化療淋巴細(xì)胞食管癌

張春艷,劉明珠,侯寧,何海航

食管癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,在我國(guó),其發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)高于世界平均水平[1]。研究顯示,老年人是食管癌的好發(fā)群體,約70%的食管癌患者是老年人群[2]。由于常合并基礎(chǔ)疾病,免疫力低下,老年食管癌患者多數(shù)預(yù)后不良,死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。及時(shí)預(yù)測(cè)老年食管癌患者預(yù)后,早期進(jìn)行針對(duì)性治療和干預(yù),對(duì)改善其預(yù)后具有明顯的積極作用。但食管癌異質(zhì)性較高,常用的預(yù)后影響因素TNM分期應(yīng)用受限,因往往患者的TNM分期相同,但預(yù)后差異較大。近年來(lái),炎癥指標(biāo)即免疫狀況在腫瘤預(yù)后中的作用逐漸受到臨床關(guān)注。如大量研究證實(shí),中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophils lymphocytes ratio,NLR)是結(jié)直腸癌[3]、膀胱癌[4]、卵巢癌[5]預(yù)后早期死亡的危險(xiǎn)因素。但NLR僅反映炎癥狀況,指標(biāo)較單一,在腫瘤預(yù)后中的預(yù)測(cè)作用較受限。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)可同時(shí)結(jié)合免疫狀況和炎癥反應(yīng)水平,既往研究顯示,其能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝硬化程度[6]、川崎病患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張[7]。最新研究表明,SII在乳腺癌病理完全緩解[8]、胃癌生存期[9]及肺癌腦轉(zhuǎn)移[10]的預(yù)測(cè)中,準(zhǔn)確性均較高。但SII在食管癌患者預(yù)后關(guān)系的研究較少,且主要為小樣本量研究。本研究主要探討SII對(duì)放化療的老年食管癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年5月至2018年5月吉林省腫瘤醫(yī)院治療的328例老年食管癌患者的臨床資料,其中,男190例,女138例;年齡(71.28±5.63)歲;腫瘤位于食管上段53例,中段215例,下段60例;TNM分期Ⅰ期38例,Ⅱ期156例,Ⅲ期134例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>60歲;②食管癌經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí),病理類型為鱗癌;③首次進(jìn)行放化療治療且療程規(guī)范,既往無(wú)放化療史;④可配合隨訪,臨床資料完整;⑤患者及其家屬均知情同意,并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①轉(zhuǎn)移性食管癌或腺癌等其他類型食管癌;②行手術(shù)治療者;③近期進(jìn)行抗炎治療者;④有血液系統(tǒng)疾病或合并急慢性感染者;⑤心肝腎功能嚴(yán)重低下,無(wú)法耐受者放化療者。

1.2 方法

1.2.1 放化療方案 328例患者均予以根治性放療,其中61例同步進(jìn)行化療。具體方案參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布的指南[11]。

1.2.2 臨床資料收集 通過(guò)電子病例系統(tǒng)收集患者臨床資料,包括:①一般資料,年齡、性別、既往疾病等;②腫瘤特征,腫瘤部位、分化程度、TNM分期、最大徑等。

1.2.3 SII及NLR計(jì)算 放化療治療前,采集患者空腹外周靜脈血5 mL,采用日本Sysmex 公司的XN-9000多功能全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞,并計(jì)算SII、NLR。NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[6]。采用ROC曲線分析確定SII預(yù)測(cè)食管癌患者死亡的最佳臨界值(737.65),并將患者分為低SII組(≤737.65)108例和高SII組(>737.65)220例。

1.3 隨訪

對(duì)所有患者均定期隨訪,采用門(mén)診隨訪、電話隨訪、住院復(fù)查等形式進(jìn)行隨訪,兩年內(nèi),每隔3個(gè)月隨訪一次,兩年后每隔6個(gè)月隨訪一次。末次隨訪時(shí)間為2020年5月。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或截止末次隨訪。記錄患者隨訪期間的生存狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

328例患者,隨訪時(shí)間為9~60個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月。截止末次隨訪,存活93例,死亡235例。

2.2 SII及NLR預(yù)測(cè)老年食管癌患者死亡的臨床價(jià)值

ROC曲線分析顯示,治療前NLR預(yù)測(cè)老年食管癌患者死亡的AUC為0.686(95%CI:0.603~0.768,P=0.000),最佳臨界值為2.32。SII預(yù)測(cè)老年食管癌患者死亡的AUC為0.793(95%CI:0.719~0.868,P=0.000),最佳臨界值為737.65。二者AUC之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.136,P<0.001)見(jiàn)圖1。

圖1 SII及NLR預(yù)測(cè)老年食管癌患者死亡的ROC曲線

2.3 不同SII的食管癌患者臨床資料比較

與低SII組比較,高SII組TNM分期Ⅲ期、腫瘤最大徑>3.5 cm、低分化、NLR>2.32比例更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高SII組中位生存期(29個(gè)月)較低SII組(38個(gè)月)短(P<0.05)。見(jiàn)表1、圖2。

表1 不同SII的食管癌患者臨床資料比較[n(%)]

圖2 不同SII的食管癌患者Kaplan-Meier生存曲線

2.4 老年食管癌患者死亡的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示,是/否合并糖尿病,TNM分期、腫瘤最大徑、分化程度、NLR、SII可能對(duì)食管癌預(yù)后有影響(P<0.05);經(jīng)多因素Cox回歸分析校正后結(jié)果顯示,低分化、NLR>2.32、SII>737.65是老年食管癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2~4。

表2 食管癌患者死亡的單因素分析[n(%)]

表3 多因素Cox回歸分析賦值說(shuō)明

表4 食管癌患者死亡的多因素Cox回歸分析

3 討論

我國(guó)食管癌發(fā)病率居全球首位,全球每年新增食管癌患者中,超過(guò)50%來(lái)自中國(guó)[12]。近年來(lái),雖然食管癌總體發(fā)病率較穩(wěn)定,城市居民中可能略有下降,但農(nóng)村人口中其發(fā)病率仍呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)[13]。因此,食管癌的疾病負(fù)擔(dān)仍較重,預(yù)防與控制任務(wù)任重而道遠(yuǎn)。食管癌主要為鱗癌,約占90%以上,由于早期病情隱匿,且缺乏早期篩查手段,發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)處于中晚期,患者預(yù)后較差。關(guān)于食管癌的預(yù)后,既往有文獻(xiàn)報(bào)道,食管癌總體5年存活率不足20%[14]。穆小飛等[15]對(duì)1 906例食管癌患者采用不同的手術(shù)方式治療,術(shù)后5年生存率為21.08%~26.52%。宋春洋等[16]對(duì)716例行根治性切除術(shù)的食管癌患者進(jìn)行回顧性分析,術(shù)后5年生存率為49.73%。本研究對(duì)328例老年食管癌患者隨訪5年可知,存活93例,存活率為28.35%,符合上述報(bào)道范圍,且與劉增超等[17]對(duì)無(wú)錫市的報(bào)道結(jié)果(29.97%)相近。不同研究之間,食管癌患者生存率差異較大的原因可能與納入的人群基線狀況不同有關(guān),如年齡、TNM分期、治療方式等。

由于晚期食管癌5年生存率不足10%,而早期患者5年生存率可超過(guò)90%。因此,早期發(fā)現(xiàn)并早期干預(yù)是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前,臨床主要指標(biāo)為T(mén)NM分期,有助于制定治療方案,并對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估,但此系統(tǒng)存在一定局限性。大量研究顯示,接受同一方式治療的相同TNM分期的食管癌患者預(yù)后差異較大[18]。因此,僅依據(jù)TNM分期難以使食管癌患者治療方案的選擇達(dá)到最優(yōu),死亡風(fēng)險(xiǎn)也難以準(zhǔn)確判斷。本研究單因素分析顯示,TNM分期是老年食管癌患者死亡的危險(xiǎn)因素,但經(jīng)多因素Cox回歸分析校正后,治療前TNM分期對(duì)老年食管癌患者預(yù)后無(wú)顯著影響,與上述報(bào)道相符,可能是由于本研究入選的患者均未行手術(shù)切除,獲取的TNM分期信息可能不完全準(zhǔn)確。

近年來(lái)研究認(rèn)為,炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞的侵襲中發(fā)揮重要作用,其作為腫瘤微環(huán)境的一部分,炎癥反應(yīng)增強(qiáng)能分泌多種細(xì)胞因子、血管生長(zhǎng)因子,有助于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。NLR是常用的新型標(biāo)志物,已被證實(shí)是多種腫瘤預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[19-22]。但最新的研究分析結(jié)果顯示,治療前NLR并不能反映食管癌患者預(yù)后[23-24]。可能是由于NLR僅反映炎癥狀況,對(duì)免疫狀況的評(píng)估較缺乏。本研究經(jīng)多因素Cox回歸分析校正后,治療前NLR>2.32是老年食管癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但ROC分析顯示,其預(yù)測(cè)老年食管癌患者死亡的效能較低,提示NLR與老年食管癌患者預(yù)后的關(guān)系并非很密切,二者之間的相關(guān)性并不強(qiáng)。

SII是在NLR的基礎(chǔ)上增加了血小板計(jì)數(shù)的評(píng)估,能更全面反映患者的免疫狀況與炎癥反應(yīng)之間的平衡狀態(tài)。SII升高提示血小板及淋巴細(xì)胞增多,而淋巴細(xì)胞減少,機(jī)體處于炎癥反應(yīng)增強(qiáng),免疫反應(yīng)較弱的狀態(tài)。中性粒細(xì)胞增多可能通過(guò)多方面的機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展:①能分泌核因子-κB、白細(xì)胞介素8等細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的改變,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活;②分泌活性氧及炎癥因子增多,一方面能增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng),引起機(jī)體遺傳物質(zhì)損傷,促進(jìn)腫瘤發(fā)展,另一方面可促進(jìn)血管生成,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[25];③不利于T淋巴細(xì)胞的活化,抑制免疫反應(yīng)[26]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體的免疫細(xì)胞,其能分泌腫瘤壞死因子-α、γ干擾素等多種細(xì)胞因子,起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[27]。淋巴細(xì)胞減少提示機(jī)體的免疫監(jiān)視減弱,機(jī)體防御功能降低,有利于腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。血小板增多一方面能增加血液的黏性,導(dǎo)致循環(huán)腫瘤細(xì)胞的邊集化,進(jìn)而有利于穿透基底膜,促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[28]。另一方面,血小板增多也能釋放趨化因子、多種蛋白水解酶,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性[29]。因此,SII升高能綜合作用降低機(jī)體的抗腫瘤作用,并增強(qiáng)腫瘤的侵襲性,導(dǎo)致患者預(yù)后不良。王彥等[30]進(jìn)行Meta分析表明,治療前SII較高的食管癌患者總生存期明顯縮短(HR=1.50,95%CI:1.15~1.95,P=0.002)。陳清清等[31]研究中,多因素Cox回歸分析表明,干預(yù)前高SII是食管癌患者生存期縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且根據(jù)回歸分析結(jié)果構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能有效預(yù)測(cè)食管癌患者生存率。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),高SII組中位生存期顯著較低SII組縮短,經(jīng)多因素Cox回歸分析校正后,高SII是老年食管癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析也表明,SII預(yù)測(cè)老年食管癌患者死亡的臨床效能高于NLR,提示作為新型的免疫炎癥指標(biāo),其在腫瘤的預(yù)后評(píng)估中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述,SII能有效預(yù)測(cè)放療老年食管癌患者生存狀況,其值升高提示患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。本文也存在一定局限性:①為回顧性分析,且樣本量相對(duì)較小,信息收集可能存在一定偏倚;②納入的均為未手術(shù)的老年患者,其代表性如何需進(jìn)一步研究。

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