吳振文,王立生

腺瘤樣息肉可逐漸發(fā)展至不典型增生直至惡性腫瘤，尤其是無蒂腺瘤樣息肉惡變潛能更大[1]，早期內(nèi)鏡下切除息肉可顯著降低與結(jié)直腸癌相關(guān)疾病的發(fā)生率和死亡率[2-4]，并且明顯減少結(jié)直腸相關(guān)疾病的治療費用和縮短住院時間[5]。然而內(nèi)鏡下切除息肉可能導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，比如穿孔、疼痛、出血等，息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血(delayed post-polypectomy bleeding，DPPB)是結(jié)腸息肉切除術(shù)后常見的并發(fā)癥[6]，據(jù)報道結(jié)腸息肉肉切除術(shù)后DPPB的發(fā)生率約為1%～7%[7-9]，對于巨大息肉切除術(shù)的患者發(fā)生率可能更高，嚴(yán)重DPPB發(fā)生可危及患者生命安全，因此預(yù)防息肉切除術(shù)后出血極其重要。內(nèi)鏡醫(yī)生一般常規(guī)應(yīng)用鈦夾夾閉手術(shù)創(chuàng)面預(yù)防DPPB發(fā)生，但是目前支持這一方法的證據(jù)并不充分，既往關(guān)于預(yù)防性夾閉創(chuàng)面是否能預(yù)防DPPB發(fā)生的研究結(jié)果相互矛盾。2013年一項回顧性研究納入息肉>20 mm患者進(jìn)行分析表明預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可有效減少無蒂大息肉DPPB發(fā)生風(fēng)險[10]，然而，由于是回顧性研究，很容易產(chǎn)生偏倚，這一研究并未能夠得出令人信服的結(jié)論。此后多項多中心隨機對照試驗對預(yù)防性夾閉創(chuàng)面是否能降低DPPB發(fā)生風(fēng)險得出相互矛盾的結(jié)論，Pohl等[11]人進(jìn)行的一項多中心隨機對照試驗表明預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可有效降低無蒂息肉DPPB的發(fā)生風(fēng)險，然而Inoue[12]，F(xiàn)eagins等[13]人的研究卻得出相反的結(jié)論。以前的系統(tǒng)評價和薈萃分析表明對于<20 mm息肉，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面并不能降低DPPB的發(fā)生風(fēng)險，然而這些研究要么納入了回顧性研究[14]，要么并沒有對預(yù)防性夾閉創(chuàng)面預(yù)防DPPB發(fā)生效果與息肉形態(tài)的關(guān)系進(jìn)一步評價[15-16]。為了闡明預(yù)防性夾閉創(chuàng)面是否能降低無蒂息肉的DPPB發(fā)生風(fēng)險，有必要對目前所有的隨機試驗進(jìn)一步薈萃分析。

1 材料與方法

1.1 檢索策略與文獻(xiàn)篩選

通過計算機系統(tǒng)檢索Pubmed、Embase、Cochrane三個數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年8月31日收錄的文獻(xiàn)。Pubmed通過使用以下檢索詞： clip*、endoclip*、hemoclip*、Colonic *、polyp colon*、colorectal*、colonic*、post-polypec*、bleed*、hemorrhag*、complicat*、adverse*。在Pubmed中檢索句式為：((clip*) OR (endoclip*) OR (hemoclip*)) AND ((Colonic Polyps[MeSH]) OR (polyp*) OR (colon*) OR (colorectal*) OR (colonic*) OR (post-polypect*) OR (postpolypect*)) AND ((Hemorrhage[Mesh]) OR (bleed*) OR (hemorrhag*) OR (complicat*) OR (adverse*))；用類似的檢索詞對Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。我們首先對標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩查以了解文獻(xiàn)與所研究的內(nèi)容相關(guān)性，隨后對可能符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后篩查出符合研究目標(biāo)的全文。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：所有患有無蒂息肉的成年人患者；②干預(yù)措施：術(shù)后用鈦夾預(yù)防性夾閉手術(shù)創(chuàng)面；③對照措施：術(shù)后不夾閉手術(shù)創(chuàng)面；④結(jié)局指標(biāo)：結(jié)腸息肉切除術(shù)后DPPB事件；⑤研究設(shè)計：隨機對照試驗。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①對照組為其他方法處理創(chuàng)面；②研究未說明無蒂息肉DPPB發(fā)生的具體情況；③全文無法獲取。

1.3 研究結(jié)局和定義

這項研究的主要目的是評估預(yù)防性夾閉創(chuàng)面對預(yù)防無蒂息肉DPPB發(fā)生的影響。我們對所有納入研究中分配到治療組的患者進(jìn)行分析。如果文獻(xiàn)提供兩組數(shù)據(jù)，則僅選取意向治療分析組的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。DPPB的定義為手術(shù)結(jié)束后30 d隨訪期內(nèi)發(fā)生以下任一事件：①除外痔瘡引起的便血；②血紅蛋白下降幅度≥2 mg/dL或血壓較基礎(chǔ)值下降幅度≥20 mmHg或脈率較基礎(chǔ)值增快≥20%；③術(shù)后需要輸血糾正貧血或需要介入、外科手術(shù)止血的患者；④其他情況懷疑術(shù)后出血行內(nèi)鏡檢查見手術(shù)部位有活動性出血或手術(shù)部位附著血凝塊。這項研究的次要目標(biāo)是評估無蒂息肉的大小、位置與夾閉創(chuàng)面預(yù)防DPPB效果的關(guān)系。另外一個次要目的是評估夾閉手術(shù)創(chuàng)面對其他不良事件比如穿孔、息肉切除術(shù)后凝血綜合征(post-polypectomy coagulation syndrome，PPCS)的影響。

1.4 方法學(xué)與質(zhì)量評估

這項研究根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入的隨機對照試驗進(jìn)行質(zhì)量評估[17]。根據(jù)Cochrane手冊建議，薈萃分析納入的研究少于10項時，直接生成漏斗圖即可目測評估納入研究的發(fā)表偏倚，納入的研究等于或多于10項時，不僅生成漏斗圖對納入的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，還用Egger回歸檢驗進(jìn)一步評估發(fā)表偏倚。這項研究是根據(jù)PRISMA聲明進(jìn)行系統(tǒng)評價和薈萃分析[18]。本研究在PROSPERO中注冊，注冊號為CRD42020206907。

1.5 數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計分析

我們創(chuàng)建了數(shù)據(jù)提取表，提取納入的每項研究中病例數(shù)、息肉數(shù)、出血等不良事件、息肉位置、大小等數(shù)據(jù)。我們提取或計算每個二分類變量的比例和百分至九十五可信區(qū)間(95%CI)，并盡可能獲取每項連續(xù)變量的平均值或中位數(shù)。使用CochranQ檢驗及I2檢驗對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗；Q檢驗P值>0.1時認(rèn)為異質(zhì)性可接受。I2值<25%、25%～50%、>50%分別代表低、中、高度異質(zhì)性，異質(zhì)性低于高度異質(zhì)性為可接受范圍。其余統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。這項研究使用Stata 14.0 和RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況

圖1描繪了文獻(xiàn)篩選過程。我們共檢索到4 428篇文獻(xiàn)，其中770篇文獻(xiàn)重復(fù)，通過閱讀標(biāo)題或摘要篩查與研究目的無關(guān)的文獻(xiàn)后對18篇可能符合條件的文獻(xiàn)全文閱讀詳細(xì)篩查，按照預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)最終5項隨機對照研究納入薈萃分析[11,13,19-21]。納入的研究發(fā)表于2003～2019年，其中2項研究在美國進(jìn)行，在中國、日本、西班牙各進(jìn)行1項研究。納入薈萃分析的研究特征總結(jié)在表1中，總共2 493例患者接收了結(jié)腸息肉切除術(shù)，其中1 233例(49.5%)進(jìn)行了術(shù)后預(yù)防性夾閉創(chuàng)面治療，納入的這些研究中，有1項研究的研究對象納入了有蒂、無蒂息肉患者，但對無蒂息肉患者組的DPPB事件的發(fā)生進(jìn)行詳細(xì)的分析[13]，其余4項研究均只有納入無蒂息肉患者作為研究對象。有1項研究納入直徑≥10 mm無蒂息肉患者作為研究對象[21]，其余4項研究均只納入直徑≥20 mm無蒂息肉作為研究對象。有3項研究對不同息肉位置預(yù)防性夾閉創(chuàng)面預(yù)防DPPB事件發(fā)生效果的影響進(jìn)行進(jìn)一步分析[11,13,19]。

圖1 檢索流程圖

2.2 質(zhì)量評估

根據(jù)Cochrant偏倚工具評估顯示，納入的5項研究各項指標(biāo)均有低、高、或未知的偏倚風(fēng)險，見表2。納入的5項研究均進(jìn)行隨機分組，其中一項沒有分配隱藏，納入的5項研究均未采取雙盲。

表2 納入研究偏倚風(fēng)險評估

2.3 預(yù)防性夾閉創(chuàng)面預(yù)防術(shù)后DPPD的效果

2.3.1 預(yù)防性夾閉創(chuàng)面預(yù)防結(jié)腸無蒂息肉切除術(shù)后出血事件發(fā)生的效果 根據(jù)納入的5項隨機對照試驗的數(shù)據(jù)用固定模型進(jìn)行匯總分析?？偣布{入2 493例患者，對其中1 233例(49.5%)患者術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性夾閉創(chuàng)面。與對照組相比，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面顯著降低DPPB發(fā)生的風(fēng)險(2.9%vs6.0%，RR：0.48，95%CI：0.33～0.71，P<0.01)，見圖2。在納入的研究中存在異質(zhì)性很小(圖2，I2=11%，Q檢驗：P=0.34)。生成漏斗圖目測未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚(圖3)。

圖3 漏斗圖

敏感性分析沒有發(fā)現(xiàn)納入薈萃分析的任一研究能對合并結(jié)果產(chǎn)生實質(zhì)的影響，但Zhang[21]這項研究納入直徑≥10 mm的無蒂息肉中包含直徑<20 mm的無蒂息肉可能對研究的異質(zhì)性產(chǎn)生影響，圖4表明剔除該項研究后，異質(zhì)性明顯下降(I2=0%)。

2.3.2 亞組分析

(1)根據(jù)息肉位置進(jìn)行亞組分析 納入的研究中有3項研究分別報道了預(yù)防性夾閉創(chuàng)面對不同位置無蒂息肉DPPB的影響。亞組薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對于近端無蒂息肉，相比較對照組，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面能顯著降低DPPB風(fēng)險(4.0%vs10.0%，RR：0.41，95%CI：0.24～0.70)，對遠(yuǎn)端息肉DPPB無顯著的預(yù)防效果(RR：1.23，95%CI：0.45～3.32)，見圖5。

(2)根據(jù)息肉大小進(jìn)行亞組分析 納入的5項研究均包含直徑≥20 mm的息肉，然而只有3項研究可提取無蒂息肉直徑≥20 mm組DPPB事件的數(shù)據(jù)。亞組分析表明，對于直徑≥20 mm無蒂息肉，相比較對照組，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可顯著降低無蒂息肉DPPB發(fā)生風(fēng)險(3.9%vs7.7%，RR：0.5，95%CI：0.31～0.80)，見圖6。納入的5項研究中，有1項研究包含直徑<20 mm無蒂息肉，然而并沒有報道這組DPPB發(fā)生的具體信息，故無法對<20 mm無蒂息肉DDP發(fā)生率進(jìn)行亞組分析。

2.4 預(yù)防性夾閉創(chuàng)面對息肉切除術(shù)后其他不良事件的影響

有3項納入的研究報道了息肉切除術(shù)后凝血綜合征(post-polypectomy coagulation syndrome，PPCS)，其中夾閉組共有2例發(fā)生PPCS，對照對照組共12例發(fā)生PPCS，薈萃分析結(jié)果顯示(圖7)，相比較對照組，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面有降低PPCS發(fā)生趨勢(0.3%vs1.6%，RR：0.20，95%CI：0.05～0.77)；有3項研究提供穿孔的數(shù)據(jù)，其中夾閉組有5例出現(xiàn)術(shù)后穿孔，發(fā)生率為0.7%，對照組8例出現(xiàn)術(shù)后穿孔，發(fā)生率為1.1%，薈萃分析結(jié)果顯示，兩組之間穿孔發(fā)生率無顯著的差別。(RR：0.62，95%CI：0.20～1.87)，見圖8。

圖4 剔除Zhang(2015)進(jìn)行敏感性分析的森林圖

圖5 基于息肉位置的亞組分析森林圖

圖8 穿孔薈萃分析森林圖

4 討論

DPPB是息肉切除術(shù)后常見的并發(fā)癥。用鈦夾預(yù)防性夾閉手術(shù)創(chuàng)面是內(nèi)鏡醫(yī)師預(yù)防DPPB的常規(guī)策略，然而因之前多項隨機對照試驗對夾閉創(chuàng)面是否能真正預(yù)防DPPB發(fā)生得出不同結(jié)論使這一策略是否必要而受到質(zhì)疑。我們這項納入5篇隨機對照試驗的薈萃分析表明，對于無蒂息肉，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可顯著降低DPPB發(fā)生風(fēng)險，使DPPB發(fā)生率從6.0%降至2.9%。

Forbes等[22]近期報道了他們對夾閉創(chuàng)面是否能預(yù)防DPPB發(fā)生進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果，他們這項薈萃分析共納入了7項隨機對照試驗，結(jié)果并未顯示預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可有效降低DPPB的發(fā)生(RR：0.86，95%CI：0.55～1.36)。然而值得強調(diào)的是，F(xiàn)orbes納入薈萃分析的研究幾乎所有(3 082例患者中的2 970例，96.1%)息肉<20 mm，故他們的研究尚無法明確對于≥20 mm息肉切除術(shù)后是否需要夾閉創(chuàng)面。此后Spadaccini等[15]納入9項隨機對照試驗進(jìn)行薈萃分析結(jié)果再次證實了預(yù)防性夾閉創(chuàng)面并未能有效降低<20 mm息肉DPPB發(fā)生，但對于近端≥20 mm息肉，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可能降低DPPB發(fā)生風(fēng)險。

我們納入的研究中除Zhang[21]這項研究外，其余納入的研究中息肉均≥20 mm。Spadaccini等[15]的研究已發(fā)現(xiàn)，對于≥20 mm息肉，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可能降低DPPB的發(fā)生風(fēng)險，然而他們納入薈萃分析的研究均涉及了無蒂、有蒂息肉，并且他們并沒有進(jìn)一步分析夾閉創(chuàng)面對DPPB的影響是否與息肉形態(tài)有關(guān)。事實上，有蒂息肉的血液供應(yīng)通常限于莖內(nèi)一支或數(shù)支血管，而供應(yīng)無蒂息肉的血管通常是廣泛和多灶的，所以相比較無蒂息肉，理論上有蒂息肉術(shù)后出血事件更容易通過鈦夾夾閉莖部創(chuàng)面預(yù)防。Soh[23]等近期一項隨機對照試驗證實，用鈦夾預(yù)防性夾閉有蒂息肉莖部可有效降低術(shù)>10 mm有蒂息肉切除術(shù)后出血風(fēng)險，所以Spadaccini等[15]研究納入有蒂息肉，他們得出預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可能降低≥20 mm息肉DPPB發(fā)生風(fēng)險的結(jié)論并不讓人十分意外，但他們得出這個結(jié)論尚不足以指導(dǎo)對于無蒂息肉是否需要預(yù)防性夾閉創(chuàng)面，所以我們有必要對于無蒂息肉是否需要預(yù)防性夾閉創(chuàng)面進(jìn)行進(jìn)一步薈萃分析。

我們發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面不僅可顯著降低無蒂息肉DPPB發(fā)生風(fēng)險，與對照組相比，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面還可能降低結(jié)腸息肉切除術(shù)后凝血綜合征(PPCS)發(fā)生風(fēng)險，我們得出的結(jié)論與既往的研究結(jié)果相符合[24-25]。盡管我們的分析的結(jié)果支持對于無蒂息肉可以術(shù)后預(yù)防性夾閉創(chuàng)面預(yù)防DPPB的發(fā)生，然而我們對不同息肉位置亞組分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面預(yù)防DPPB的效果僅限于近端息肉，對于遠(yuǎn)端息肉，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面未能降低無蒂息肉DPPB的發(fā)生(RR：1.23，95%CI：0.45～3.32)，因此針對遠(yuǎn)端無蒂息肉，是否需要預(yù)防性夾閉創(chuàng)面，需根據(jù)是否有DPPB高危因素再作決定。此外，盡管我們的研究結(jié)果支持切除近端無蒂大息肉用鈦夾封閉創(chuàng)面預(yù)防DPPD，但在提倡這一策略的同時仍需考慮成本與效益之間的平衡。澳大利亞一項研究表明，從經(jīng)濟學(xué)的角度看，即使對于預(yù)防近端無蒂大息肉切除術(shù)DPPD，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面似乎并不是合理的策略[26]。值得注意的是，相比較發(fā)達(dá)國家，中國的醫(yī)療服務(wù)價格較為低廉，并且息肉位于近端結(jié)腸是術(shù)后出血的獨立危險因素[27]，所以在中國這一策略是否有經(jīng)濟學(xué)上的合理性值得進(jìn)一步研究。

我們的分析所納入的研究沒有明顯的異質(zhì)性及發(fā)表偏倚，這表明我們分析的結(jié)果具有普遍性。值得注意的是，我們納入的研究有一項包含<20 mm無蒂息肉，這也可以解釋我們的分析存在的輕微異質(zhì)性(I2=11%)

同時我們的分析也存在局限性。我們納入的研究無法提取關(guān)于<20 mm大小的無蒂息肉DPPB數(shù)據(jù)，因此我們無法對于<20 mm無蒂息肉切除術(shù)后是否需要預(yù)防性夾閉創(chuàng)面得出明確的結(jié)論。

總而言之，對于無蒂息肉，預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可顯著降低息肉術(shù)后DPPB發(fā)生的風(fēng)險，但是這種效果僅限于近端無蒂息肉。同時預(yù)防性夾閉創(chuàng)面還可能降低結(jié)腸息肉切除術(shù)后綜合征(PPCS)的風(fēng)險。