徐青青，單文莉，朱 艷，黃陳翠，包絲雨，郭莉莉*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300；2北京深睿博聯(lián)科技有限責(zé)任公司研發(fā)中心科研合作部，北京 100089

孤立性肺結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)單發(fā)、直徑≤3 cm的圓形或類圓形病灶，周圍完全由充氣的肺組織包繞，不伴有肺不張、肺炎、淋巴結(jié)腫大及胸腔積液［1］。研究報道不同性質(zhì)分類的結(jié)節(jié)預(yù)后不一樣，良性及惡性非浸潤結(jié)節(jié)治愈率可達到或接近100%，而浸潤性結(jié)節(jié)為40%～85%［2］，目前臨床上對良性結(jié)節(jié)不進行手術(shù)處理，惡性非浸潤結(jié)節(jié)進行楔形或肺段切除，而浸潤性結(jié)節(jié)以肺葉切除為主［3］。因此，術(shù)前鑒別良性、惡性非浸潤與浸潤性結(jié)節(jié)對手術(shù)方式的選擇以及患者預(yù)后的評估有重要的指導(dǎo)作用。因此，通過不同成像方法提高肺結(jié)節(jié)測量準(zhǔn)確度成為關(guān)注熱點［4］。影像組學(xué)是一個新興的技術(shù)，它可以挖掘蘊含于圖像中醫(yī)生肉眼難以觀察的特征，并可以定量評估腫瘤異質(zhì)性［5］。目前，關(guān)于CT影像組學(xué)鑒別肺結(jié)節(jié)病理分類的研究較少，而且目前尚無三分類的人工智能（artificial intelligence，AI）診斷模型，因此本研究的目的是通過建立3種分層遞進模型并驗證基于CT影像組學(xué)鑒別肺結(jié)節(jié)分類的效能。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性納入2017年7月—2019年8月淮安市第一人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的孤立性肺結(jié)節(jié)189例，男86例，女103例；年齡（54.8±10.2）歲。良性結(jié)節(jié)71例，包括慢性炎癥50例，不典型上皮增生9例，錯構(gòu)瘤7例、硬化肺泡細胞瘤3例、血管瘤1例及血管淋巴瘤1例；惡性非浸潤結(jié)節(jié)51例，包括不典型腺瘤樣增生14例、原位腺癌15例、微浸潤腺癌22例；浸潤性結(jié)節(jié)67例，包括腺癌57例、鱗癌8例以及肉瘤2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①薄層CT表現(xiàn)為孤立的肺結(jié)節(jié)，包括實性結(jié)節(jié)、部分實性結(jié)節(jié)及純磨玻璃結(jié)節(jié)［6］；②經(jīng)手術(shù)病理證實；③有完整的1 mm薄層DICOM格式數(shù)據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)算法重建圖像。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肺不張、肺炎、淋巴結(jié)腫大及胸腔積液；②CT檢查前接受活檢、放療或化療等操作或治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CT檢查

所有入組患者接受Siemens Somatom Definition雙源64排128層螺旋CT機胸部CT掃描，采用CARE Dose4D掃描條件：管電壓80～140 kV，管電流60～100 mA，層厚為5 mm，層間距5 mm。所有受檢者仰臥于檢查床上，指導(dǎo)呼吸配合檢查，掃描范圍包括整個肺野，病灶的原始采集資料按1 mm標(biāo)準(zhǔn)算法重建。

1.2.2 感興趣區(qū)（ROI）分割及高通量特征提取

利用Dr.Wise多模態(tài)科研平臺（https：//research.deepwise.com）對肺結(jié)節(jié)進行半自動逐層分割并獲得高通量影像組學(xué)特征。隨機選取50例肺結(jié)節(jié)分別由具有5年和10年胸部影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師進行分割。其中5年經(jīng)驗的醫(yī)師一共分割2次，間隔2周；10年經(jīng)驗的醫(yī)師分割1次。采用相關(guān)系數(shù)（ICC）檢驗觀察者組內(nèi)和組間ROI的一致性（ICC＞0.75表明一致性比較好）。針對每一個病例的ROI進行高通量特征提取，本研究提取的影像組學(xué)特征變量包括一階特性、形狀特征、紋理特征、亮度特征、灰階運行長度矩陣、灰階判斷矩陣、相鄰的灰度級。

1.2.3 模型的建立與評估

利用特征變量篩選后的子集數(shù)據(jù)進行機器學(xué)習(xí)建立診斷模型。利用由5年經(jīng)驗的醫(yī)師分割的189例數(shù)據(jù)組成的特征變量數(shù)據(jù)集，并將數(shù)據(jù)集按照8∶2的比例隨機分為訓(xùn)練集與測試集，訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)用于特征篩選及構(gòu)建診斷模型，測試集的數(shù)據(jù)用于內(nèi)部驗證模型的效果。本研究的特征篩選方法是F-test、L1正則等。特征分類算法中，分別采用機器學(xué)習(xí)算法中的邏輯回歸、支持向量機（support vector machine，SVM）等方法建立模型，區(qū)分肺結(jié)節(jié)屬于良性、惡性非浸潤、浸潤性中的哪一類，并對不同算法的建模結(jié)果進行分析比較。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率等指標(biāo)評價分類診斷模型的效度和可靠性?？芍貜?fù)性和穩(wěn)定性好的特征用來建立組學(xué)標(biāo)簽。利用選擇特征的線性融合計算影像組學(xué)標(biāo)簽得分。校正曲線用于評價模型的預(yù)測效果。決策曲線用于評價預(yù)測模型的潛在臨床凈收益。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，3組間患者年齡采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，性別分布差異比較采用χ2檢驗。一致性檢驗、特征提取、模型建立和統(tǒng)計學(xué)比較等運算，以及圖表的繪制都是基于Anaconda3平臺（https：//www.ana conda.com）的 Pyhton（https：//www.python.org/）Scikit -learn（https：//scikit-learn.org/）和Matplotlib庫（https：//matplotlib.org/）進行的。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

189例肺結(jié)節(jié)大小5.8～29.8 mm，平均（15.4±5.9）mm，分為3組，良性組71例，惡性非浸潤組51例，浸潤組67例。3組年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩兩比較顯示，浸潤組的年齡［（57.6±8.7）歲］要高于良性組［（53.1±9.9）歲］和惡性非浸潤組［（53.4±11.5）歲］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008，P=0.024），良性組與惡性非浸潤組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.873）。3組性別差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=19.618，P＜0.001），浸潤組、惡性非浸潤組女性比例高于良性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（60%vs.35%，χ2=8.298，P=0.004；75%vs.35%，χ2=18.355，P＜0.001），惡性非浸潤組及浸潤組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.834，P=0.092）。

2.2 影像組學(xué)特征提取、選擇和組學(xué)標(biāo)簽建立

觀察者組內(nèi)和組間ICC值分別為0.89、0.81，一致性良好。后續(xù)特征提取、篩選和建模所有圖像的分割數(shù)據(jù)集由5年經(jīng)驗的醫(yī)師第1次分割的數(shù)據(jù)組成。模型1包括良性結(jié)節(jié)71例及惡性結(jié)節(jié)118例（包括51例惡性非浸潤性結(jié)節(jié)及67例浸潤性結(jié)節(jié)），共提取出1 261個高通量特征，通過F-test 5%特征選擇進行特征篩選，邏輯回歸分類器建立模型。模型1共篩選出20個魯棒的特征，包括一階特征10個及紋理特征10個（圖1A），其中拉普拉斯變換-灰度相關(guān)矩陣-弱相關(guān)（log-sigma-1-0-mm-3D_gldm_Small Dependence Emphasis）、拉普拉斯變換-一階特征-中位數(shù)（log-sigma-1-0-mm-3D_first-order_Median）等相對權(quán)重最大。影像組學(xué)評分（radiomics score，Rad-score）反映良、惡性結(jié)節(jié)在訓(xùn)練組和測試組的分布情況（圖1B）。

模型2包括惡性非浸潤結(jié)節(jié)51例及浸潤性結(jié)節(jié)67例，共提取出1 261個高通量特征，利用L1正則C值0.01特征選擇以及SVM分類器建立模型。共篩選出2個魯棒的特征，包括2個紋理特征，拉普拉斯變換-灰度級區(qū)域矩陣-區(qū)域熵（log-sigma-5-0-mm-3D_glszm_Zone Entropy）和小波變換-灰度級區(qū)域矩陣-區(qū)域熵（wavelet-LLL_glszm_Zone Entropy）。影像組學(xué)評分（Rad-score）反映惡性非浸潤及浸潤結(jié)節(jié)在訓(xùn)練組和測試組的分布情況（圖1C）。

模型3包括良性結(jié)節(jié)71例、惡性非浸潤結(jié)節(jié)51例及浸潤結(jié)節(jié)67例，共提取出1 261個高通量特征。模型3利用F-test 5%特征選擇以及邏輯回歸分類器建立模型，共篩選出20個魯棒的特征，包括一階特性12個，紋理特征8個（圖1D），其中小波變換-灰度級區(qū)域矩陣-灰度不均勻性（wavelet-LLL_glszm_Gray Level Non-Uniformity Normalized）及拉普拉斯變換-一階特征-四分位數(shù)范圍（log-sigma-1-0-mm-3D_firstorder_interquartile Range）等相對權(quán)重最大。

2.3 3種模型的效度、可靠性及收益

預(yù)測模型1在訓(xùn)練組中的AUC值為0.92，在測試組中的AUC值為0.85；預(yù)測模型2在訓(xùn)練組中的AUC值為0.92，在測試組中的AUC值為0.89；預(yù)測模型3在訓(xùn)練組中的AUC值為0.88，在測試組中的AUC值為0.84。3種模型的預(yù)測結(jié)果見表1。預(yù)測模型的ROC曲線見圖2，將模型1和模型2的預(yù)測概率繪制成決策曲線（圖3）及校準(zhǔn)曲線（圖4）。

3 討論

CT薄層掃描技術(shù)在肺結(jié)節(jié)的診斷分類、治療方案的制定、療效評價及預(yù)后評估等方面發(fā)揮著重要的作用［7］。然而，臨床工作中影像醫(yī)生常使用幾種形態(tài)學(xué)特征來評估胸部CT肺結(jié)節(jié)的惡性特征，包括結(jié)節(jié)大小、邊緣、輪廓和內(nèi)部特征，而蘊含在數(shù)字化圖像中的大量信息沒有被利用。影像組學(xué)是一個新興技術(shù)，它通過高通量地提取醫(yī)學(xué)圖像中的大量定量影像學(xué)特征，與傳統(tǒng)的視覺圖像相比，它可以提取出更多的肺結(jié)節(jié)特征，并以非侵入性的方式評估肺結(jié)節(jié)和腫瘤的行為［8］。目前已有研究表明影像組學(xué)在腫瘤病理亞型鑒別、基因表達、病灶的良惡性鑒別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病的治療及預(yù)后方面表現(xiàn)出較好的前景［9-12］。臨床工作中醫(yī)生視覺鑒別診斷良惡性、浸潤前和浸潤程度有很大難度，而本研究對于多分類模型進行研究，填補了該多分類模型的空白，具有一定的臨床應(yīng)用價值，可以輔助決策臨床診療。

圖1 模型的特征參數(shù)圖及其測試組的影像組學(xué)評分圖Figure 1 Feature coefficients and radiomics scores of models

本研究每個患者均采集了3次ROI，采用ICC檢驗觀察者組內(nèi)和組間ROI的一致性，可以保證提取的影像組學(xué)特征的可重復(fù)性。3組模型都提取了一階特性和紋理特征。一階直方圖特征以及紋理特征是一種圖像像素信息量化技術(shù)，它可以提供肉眼以外的潛在信息，尤其是紋理特征可以描述腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，與腫瘤的分期、治療反應(yīng)和生存期具有相關(guān)性，對臨床具有重要價值［13］。本研究中3種分層遞進模型中熵、中位數(shù)、均值、第10百分位數(shù)、第90百分位數(shù)、四分位距、弱相關(guān)和灰度不均勻性等影像組學(xué)特征對良性、惡性非浸潤及浸潤結(jié)節(jié)進行分類有重要的意義，模型1良惡性結(jié)節(jié)分類模型中弱相關(guān)及中位數(shù)相對權(quán)重較大。弱相關(guān)是衡量弱相關(guān)關(guān)系的分布，取值越大，表示圖像相關(guān)性越小，紋理越不均勻。中位數(shù)代表了中位灰度強度。模型3良性、惡性非浸潤及浸潤性結(jié)節(jié)分類模型中灰度不均勻性及四分位數(shù)范圍相對權(quán)重較大?；叶炔痪鶆蛐员硎灸[瘤圖像中亮暗的變化，取值越小，表示腫瘤圖像亮暗程度越均勻。四分位數(shù)范圍則代表了圖像的第25和第75百分位數(shù)。而模型2惡性非浸潤及浸潤性結(jié)節(jié)分類模型中僅有2個紋理特征拉普拉斯變換和小波變換的區(qū)域熵用于區(qū)分非浸潤及浸潤性結(jié)節(jié)，區(qū)域熵是測量腫瘤的大小和灰度級分布的不確定性，其值越高表示腫瘤的紋理差異越大，這對于提高臨床診斷具有重要的意義。

表1 訓(xùn)練組與測試組的3種預(yù)測模型結(jié)果對照Table 1 Comparison of the results of three prediction models for the training group and the test group （%）

圖2 影像組學(xué)驗證模型的ROC曲線Figure 2 ROC curves of three models

圖3 模型1及模型2測試組的決策曲線Figure 3 Decision curves for the test group of model 1 and model 2

圖4 模型1及模型2測試組的概率校準(zhǔn)曲線Figure 4 Calibration curves of models 1 and model 2

很多研究表明影像組學(xué)對于肺結(jié)節(jié)良、惡性分類具有良好的診斷效能［13-16］。Xu等［16］對所有結(jié)節(jié)分為3組，T1a（直徑0～1 cm）、T1b（1 cm ＜直徑≤2 cm）和T1c（2 cm ＜直徑≤3 cm），并開發(fā)了3種影像組學(xué)模型來預(yù)測每組中的惡性肺結(jié)節(jié)，T1a模型預(yù)測的AUC、準(zhǔn)確性分別為0.84和0.77；T1b模型分別為0.78、0.73；T1c模型分別為0.79、0.76。本研究中模型1通過F-test 5%特征選擇來減少特征空間的維數(shù)，并選擇邏輯回歸分類器建立模型，篩選了20個影像組學(xué)特征對良、惡性結(jié)節(jié)進行分類，在訓(xùn)練組中的AUC為0.92，在測試組AUC為0.85，與之前的研究結(jié)果相似［14-16］。因惡性非浸潤結(jié)節(jié)及浸潤性結(jié)節(jié)臨床治療策略不同，我們的研究進一步針對惡性病變進行分類。據(jù)報道惡性非浸潤結(jié)節(jié)的遠期生存率為100%或接近100%，比浸潤性結(jié)節(jié)高很多［17］，因此模型2中，將肺腺癌中的微浸潤結(jié)節(jié)、原位腺癌及腺瘤樣增生均歸為惡性非浸潤結(jié)節(jié)，并利用L1正則C值0.01特征選擇來減少特征空間的維數(shù)，選擇支持向量機分類器建立模型，篩選出僅2個影像組學(xué)特征對惡性非浸潤及浸潤結(jié)節(jié)分類，在訓(xùn)練組中的AUC為0.92，在測試組中AUC為0.89；最后模型3中對所有的肺結(jié)節(jié)采用3分類法對良性、惡性非浸潤及浸潤結(jié)節(jié)分類，根據(jù)F-test 5%特征選擇來減少特征空間的維數(shù)，選擇邏輯回歸分類器建立模型，最終篩選了20個影像組學(xué)特征，其在訓(xùn)練組中的AUC為0.88；在測試組中AUC為0.84。模型3中有2條擬合曲線分別代表宏平均（macro-average）和微平均（micro-average），均是評價模型鑒別診斷效度的指標(biāo)。宏平均是指所有類別的每一個統(tǒng)計指標(biāo)值的算數(shù)平均值，而微平均是對數(shù)據(jù)集中的每一個示例不分類別進行統(tǒng)計建立全局混淆矩陣，然后計算相應(yīng)的指標(biāo)。因此，微平均更能體現(xiàn)模型效果，它的驗證組的AUC值為0.84。總體來說，3種模型沒有偏離擬合曲線，進一步證明了影像組學(xué)對肺結(jié)節(jié)分類診斷的高效性。

最后，本研究采用半自動的分割方法，最大限度地減少了放射科醫(yī)師分割結(jié)節(jié)的時間，并提高了可重復(fù)性及準(zhǔn)確性，使其在臨床實踐中更加實用、有效［18］。但是也存在一些不足之處：第一，本研究是回顧性研究，在病例選擇上可能存在偏倚，這也導(dǎo)致本研究中非浸潤及浸潤結(jié)節(jié)中女性患者較多，仍需大樣本進行更深入的研究；第二，高通量特征的隨機性沒有相應(yīng)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，Nyflot等［19］的研究表明紋理特征對圖像隨機變化和成像參數(shù)的依賴性很大，這意味著需要一個規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)以確保研究結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性。

總之，CT影像組學(xué)特征可以提供非侵入性的、可重復(fù)的診斷及鑒別診斷信息，對良性、惡性非浸潤及浸潤性結(jié)節(jié)分類具有重要價值，包括所有這些重要特征的決策曲線和校驗曲線在臨床上可用于術(shù)前策略計劃。