張鵬 高蕾 王淑靜 李一嘯 王紅

年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是老年人群中常見的嚴(yán)重致盲性眼病之一，包括干性AMD和濕性AMD，其中濕性AMD對視力的損傷更嚴(yán)重，治療難度大，預(yù)后較差。脈絡(luò)膜新生血管（CNV）引起的滲出、出血及纖維瘢痕是導(dǎo)致濕性AMD視力喪失的主要原因[1，2]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在CNV形成過程中發(fā)揮促進(jìn)作用，為目前CNV治療的主要靶點[3]。但由于抗VEGF藥物半衰期短，因此要達(dá)到治療目的或維持視力需多次進(jìn)行玻璃體腔注射。研究發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物玻璃體腔注射時機(jī)不合適，有可能會導(dǎo)致視力損害或喪失[4-6]，這就意味著患者需要每1～2 個月就要進(jìn)行復(fù)查和重復(fù)注射，給患者帶來了一定的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，也增加了眼內(nèi)炎及其他眼部并發(fā)癥的風(fēng)險[7]。因此延長藥物玻璃體腔注射時間間隔，減少給藥頻次是目前抗VEGF藥物治療的研究焦點。康柏西普是一種新型重組可溶性VEGF受體蛋白，具有多靶點、親和力強(qiáng)、作用時間長等特點，PHOENIX研究證實康柏西普采用（Oncemonthly for the first 3 months，followed by one injection every 3 months，3+Q3M）注射方案治療濕性AMD是安全和有效的[8]。目前我國康柏西普治療濕性AMD普遍采用中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組推薦的（Oncemonthly for the first 3 months，then pro re nata，3+PRN）方案[9]。鮮見康柏西普3+Q3M注射方案與3+PRN方案的療效比較研究。因此，本研究探討康柏西普3+Q3M與3+PRN方案治療濕性AMD的療效及安全性，報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

納入2018年8月至2019年8月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院就診的濕性AMD患者106 例，雙眼患者僅選擇右眼，共納入106眼。所有患者均經(jīng)熒光素眼底血管造影（FFA）和吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查確診。參照文獻(xiàn)[10-13]的標(biāo)準(zhǔn)制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥50歲；②AMD眼經(jīng)FFA和ICGA檢查有中心凹下或中心凹旁CNV；③依從性好，自愿按期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受抗VEGF藥物玻璃體腔注射或視網(wǎng)膜激光光凝治療者；②有除白內(nèi)障以外的其他內(nèi)眼手術(shù)史；③其他原因引起的CNV；④合并有其他視網(wǎng)膜疾病；⑤合并影響玻璃體腔注射的嚴(yán)重全身性疾??；⑥屈光介質(zhì)不清。根據(jù)藥物注射方案不同將患者分為3+PRN組和3+Q3M組。3+PRN組患眼采用中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組推薦的方案：每個月注射1次，連續(xù)3個月，以后出現(xiàn)以下情況選擇重復(fù)注射治療[14，15]：①OCT顯示視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液持續(xù)存在或復(fù)發(fā)；②黃斑區(qū)新的出血灶；③FFA檢查顯示CNV病灶滲漏增加或新病灶出現(xiàn)；視力下降＞1 行或自覺視力下降。3+Q3M組患眼按照PHOENIX研究方法：每個月注射1次，連續(xù)3個月后，每3個月注射1次，共6次[8]。本研究經(jīng)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號：2018058），所有受檢者均了解本研究治療方法和目的、治療中及治療后可能發(fā)生的風(fēng)險及術(shù)后可能的并發(fā)癥，并簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 康柏西普玻璃體腔注射 所有患眼由同一位有豐富經(jīng)驗的臨床醫(yī)師行康柏西普玻璃體腔注射。術(shù)眼治療前3 d用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%左氧氟沙星滴眼液（日本參天公司）點眼，4次/d。術(shù)中常規(guī)消毒鋪巾，術(shù)眼用鹽酸奧布卡因滴眼液點眼行表面麻醉，開瞼器開瞼，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊90 s，大量0.9%氯化鈉溶液沖洗。將30G一次性無菌注射針于顳下方角鞏膜緣外3.5 mm處由睫狀體平坦部垂直眼球進(jìn)入玻璃體腔，注入0.05 ml（0.5 mg）康柏西普注射液（成都康弘生物有限公司），以棉棒輕壓針口15 s。指測法評估術(shù)眼眼壓，眼壓較高者行前房穿刺并放出少量房水，同時檢查術(shù)眼有無光感。術(shù)畢以妥布霉素地塞米松眼膏（西班牙ALCON CUSI公司）涂眼，用無菌敷料包蓋。術(shù)后次日用0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，連續(xù)點眼3 d。

1.2.2 術(shù)后隨訪及評估指標(biāo) 術(shù)后共隨訪12 個月。于術(shù)后第1、2 周進(jìn)行隨訪，以后每個月隨訪1次。所有術(shù)眼采用國際標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力表測定最佳矯正視力（BCVA）并換算為最小分辨角對數(shù)視力（LogMAR）用于統(tǒng)計；采用非接觸眼壓計（CT-80，日本TOPCON株式會社）測量眼壓；采用Visdcam（德國PRO NM公司）進(jìn)行眼底照相；采用Spectralis HRA儀（德國Heidelberg Engineering有限責(zé)任公司）分別行FFA和ICGA檢查，由同一名有經(jīng)驗的醫(yī)師評估滲漏面積；采用光學(xué)相干斷層掃描儀（OCT）（HD-OCT 4000，德國Cirrus Zeiss公司）測定中央視網(wǎng)膜厚度（Central retinal thickness，CRT）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

前瞻性臨床研究。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，證實呈正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料數(shù)據(jù)以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。3+PRN組與3+Q3M組術(shù)眼在不同時間點BCVA、CRT、眼壓差異比較采用重復(fù)測量兩因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗；不同組別注射頻次比較采用獨立樣本t檢驗進(jìn)行分析；不同視網(wǎng)膜血管滲漏面積眼數(shù)分布、不同注射頻次眼數(shù)分布和不良反應(yīng)發(fā)生率差異比較均采用Chi-squareχ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均完成12個月的隨訪。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.1 2組術(shù)眼注射頻次比較

3+PRN組：注射3次者3眼，注射4次者13眼，注射5次者23眼，注射6次者11眼，注射7次者4眼，注射8次者1眼，3+PRN組55眼平均注射（5.3±1.0）次；3+Q3M組：每人均注射6 次。2 組術(shù)眼注射頻次比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.231，P＜0.001）。

2.2 藥物注射前后2組術(shù)眼BCVA變化

2 組術(shù)眼注射前后不同時間點BCVA總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F分組=7.834，P=0.006，F(xiàn)時間=96.033，P＜0.001），術(shù)后2組術(shù)眼BCVA均優(yōu)于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；術(shù)后9、12個月3+Q3M組術(shù)眼BCVA均優(yōu)于3+PRN組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 藥物注射前后2組術(shù)眼CRT變化

2 組術(shù)眼注射前后不同時間點CRT總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F分組=1.014，P=0.048，F(xiàn)時間=263.393，P＜0.001），術(shù)后各時間點2 組術(shù)眼CRT值較術(shù)前均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），術(shù)后9、12 個月3+Q3M組術(shù)眼平均CRT值明顯低于3+PRN組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 藥物注射前后2 組術(shù)眼不同CNV滲漏面積眼數(shù)分布

末次隨訪時，3+Q3M組術(shù)眼經(jīng)FFA、ICGA檢查發(fā)現(xiàn)CNV滲漏完全消失眼數(shù)明顯多于3+PRN組；3+PRN組CNV滲漏面積縮小眼數(shù)多于3+Q3M組，3+PRN組CNV滲漏面積不變或擴(kuò)大者多于3+Q3M組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.447，0.136，0.291，P＞0.05），見表4。

2.5 2組術(shù)眼不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3+P R N 組結(jié)膜下出血出現(xiàn)1 0 例（1 8%），3+Q3M組出現(xiàn)8 例（16%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.732）；一過性眼壓升高3+PRN組（n=55）出現(xiàn)3例（6%），3+Q3M（n=51）出現(xiàn)2例（4%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.710）。隨訪期間均未見視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂、眼壓持續(xù)升高、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，亦未見全身不良反應(yīng)。

3 討論

濕性AMD因嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題，目前抗VEGF 藥物玻璃體腔注射是其首選的治療方法[16]。然而，大部分老年患者隨訪及治療的依從性較差，而且頻繁的復(fù)查、檢查及治療也給他們帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。除此之外，藥物的玻璃體腔多次重復(fù)注射有導(dǎo)致眼內(nèi)炎和其他不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，抗VEGF藥物的注射次數(shù)與黃斑區(qū)地圖樣萎縮的發(fā)生率也有關(guān)[17，18]。因此既能減少抗VEGF藥物注射頻率，又能保證治療效果的注射方案是目前抗VEGF治療研究的熱點。

表1.2組患者基線特征比較Table 1.Comparison of demography between two groups

表2.2組手術(shù)前后不同時間點最佳矯正視力比較（LogMAR）Table 2.Comparison of BCVA in various time points between two groups (LogMAR)

表3.2組手術(shù)前后不同時間點中央視網(wǎng)膜厚度比較（μm）Table 3.Comparison of CRT in various timepoints between twogroups (μm)

表4.2組不同脈絡(luò)膜新生血管滲漏面積變化眼數(shù)[n（%）]Table 4.Eye number of CNV leakage area in different groups [n(%)]

各種抗VEGF藥物對于治療濕性AMD注射方案的探討從未停止過。MARINA和VIEW1/VIEW2研究已證實了雷珠單抗每個月注射和阿柏西普起始每個月注射連續(xù)3針后間隔每2個月注射（3+Q2M）方案對濕性AMD 治療的有效性和安全性[6，19]。為解決頻繁注藥的問題，PrONTO（Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular AMD Treated with intra-Ocular Ranibizumab）探討了OCT引導(dǎo)下雷珠單抗3+PRN治療濕性AMD的療效，根據(jù)患者隨訪時OCT檢查結(jié)果，如出現(xiàn)視力下降≥ETDRS 5 個字母，同時顯示黃斑積液或中央視網(wǎng)膜厚度增加≥100 μm，新的黃斑區(qū)出血及新的CNV病灶等，則需要再次注射治療，這種注射方案可以在一定程度上減少注射次數(shù)。研究中發(fā)現(xiàn)治療12 個月時平均注射次數(shù)為5.6 次，視力增加了9.3 個字母數(shù)[14，20]；TREND（TReat and extEND）研究證實T&E方案與每個月給藥方案的臨床療效類似[21]。目前對于延長期如何給藥問題仍然存在爭議。

針對康柏西普的AURORA臨床試驗對3+PRN方案和每個月注射方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療后12個月術(shù)眼視力分別提高了9.31和14.30個字母數(shù)，提示延長治療期的不同給藥方案療效穩(wěn)定[22]。3+Q3M注射方案是國際上針對康柏西普玻璃體腔注射治療濕性AMD的Ⅲ期臨床試驗，即PHOENIX研究，每月注射連續(xù)3 針后將給藥間隔延長至3 個月，旨在探討延長藥物玻璃體腔注射間隔時間對療效和安全性的影響。目前這種新的3+Q3M注射方案的療效和安全性尚未與以往經(jīng)典的治療方案進(jìn)行對比，本研究將3+PRN與3+Q3M 2種注射方案的療效和安全性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)延長治療間隔時間能夠達(dá)到或優(yōu)于傳統(tǒng)方案的效果，為臨床上抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療濕性AMD的療法選擇提供參考依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12個月時，3+PRN組和3+Q3M組患眼BCVA均明顯改善，CRT值均下降，治療后9、12 個月3+Q3M組患眼平均BCVA優(yōu)于3+PRN組，CRT值下降較3+PRN組更為明顯，末次隨訪時3+Q3M組CNV滲漏的改善情況明顯好于3+PRN組，表明康柏西普玻璃體腔注射治療濕性AMD的3+PRN和3+Q3M方案均安全有效，但3+Q3M在視力改善和降低黃斑區(qū)CRT厚度方面療效更為顯著。

目前有關(guān)雷珠單抗3+PRN和3+Q3M注射方案的對比研究甚少。雷珠單抗PIER和EXCITE研究中對比3+Q3M和Q1M給藥方案，雖然證實了3+Q3M方案能有效提高患者BCVA，但接受Q1M給藥方案的患者能獲得更好的視覺效果，而且每3個月給藥間隔中黃斑厚度有平均惡化的趨勢，隨時間變化可觀察到“鋸齒”樣模式[23]。雷珠單抗采用3+Q3M注射方案并不具備優(yōu)越性，可能與單抗類抗VEGF藥物學(xué)特性有關(guān)。以康柏西普為代表的融合蛋白類抗VEGF藥物與雷珠單抗相比，結(jié)合靶點更多，且親和力更高；雷珠單抗顯著抑制濕性AMD患者眼內(nèi)VEGF-A的平均時間為（36.4±6.7）d，而康柏西普顯著抑制VEGF-A的平均持續(xù)時間為（73.5±18.0）d[24，25]，所以康柏西普采用3+3QM注射方案能有效提高視力和降低黃斑區(qū)CRT厚度。

濕性AMD的療效與抗VEGF藥物治療的次數(shù)有明確關(guān)系，在一定的限度內(nèi)，隨治療次數(shù)的增加，視力提高明顯[26]，但是臨床工作中，每次玻璃體腔注射都有導(dǎo)致眼內(nèi)炎和其他不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，藥物玻璃體腔注射的感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率為0.02%～0.09%，而降低給藥頻次可相應(yīng)降低眼內(nèi)感染的風(fēng)險[27，28]。PRN和Q1M方案行玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療濕性AMD的研究表明，治療12 個月2 種治療方案療效接近，而3 +PRN組平均注射次數(shù)明顯少于3+Q1M。本研究中3+PRN組平均注射次數(shù)明顯少于3+Q3M組。由于本研究觀察期較短，治療12個月時3+PRN組仍有10.9%的患者黃斑區(qū)CNV滲漏面積擴(kuò)大，仍需繼續(xù)治療，推測隨著觀察期的延長，可能3+Q3M的注射次數(shù)會少于3+PRN，但需要更長期的研究進(jìn)一步證實。

康柏西普具有良好的組織容受性，本研究中患者治療過程中最常見的眼部不良反應(yīng)是注射部位球結(jié)膜下出血和暫時性的眼壓升高，但未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)?？蛋匚髌盏南鄬Ψ肿淤|(zhì)量大（143 000 Da），穿過血-眼屏障的能力受到限制，而相關(guān)研究表明，與全身用藥相比其全身不良反應(yīng)發(fā)生率較低和作用時間延長[29]。本研究發(fā)現(xiàn)無論是3+Q3M方案還是3+PRN方案，隨訪期間均未見局部及全身不良反應(yīng)，但本研究樣本量較小，觀察時間也不足夠長，今后仍須進(jìn)一步觀察用藥安全。

本研究結(jié)果表明，采用3+Q3M方案進(jìn)行康柏西普的玻璃體腔注射治療濕性AMD既延長了給藥間隔時間，也可明顯改善術(shù)眼視力，降低黃斑區(qū)CRT值，減少CNV滲漏面積，為臨床上解決降低注射頻次的難題提供了切實可行的方法，為濕性AMD的規(guī)范化治療提供了新的思路。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張鵬、高蕾：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；對編輯部的修改意見進(jìn)行修改。王淑靜、李一嘯：參與選題、設(shè)計和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。王紅：參與選題、設(shè)計、資料的分析和解釋；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；對編輯部的修改意見進(jìn)行核修