鄒思娟，管 維，宋 雙，周見遠(yuǎn)，陳利星，王自強(qiáng)，朱冬靈，程思源，朱小華

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030）

腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，起源于腎小管上皮系統(tǒng)。我國(guó)的腎細(xì)胞癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，部分地區(qū)年增長(zhǎng)率超過9%。腎透明細(xì)胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是腎細(xì)胞癌最常見的病理類型，約占腎細(xì)胞癌的70%～80%[1]，單發(fā)多見[2]，多呈膨脹性生長(zhǎng)，雙腎同時(shí)或多中心發(fā)生較少（少于5%）。由于腎癌起病隱匿，早期病變無明顯癥狀，20%～30%的腎癌初診時(shí)已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。同時(shí)，腎癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也較高，20%～40%的患者術(shù)后隨訪出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3]。轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌預(yù)后差，5 年生存率僅為10%～20%。

外科手術(shù)是治療腎癌的主要手段。影像學(xué)檢查是術(shù)前診斷、分期和指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化精準(zhǔn)治療的重要工具[4]，也是探測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)必不可少的手段。PET 顯像無造影劑過敏及腎功能不良的檢查禁忌。18F-FDG PET 顯像已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診斷、TNM 分期、療效評(píng)估與復(fù)發(fā)探測(cè)。然而，由于高分化ccRCC 表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut）-1 較低，攝取18F-FDG 強(qiáng)度可與正常腎實(shí)質(zhì)無明顯差異，且18F-FDG 經(jīng)腎臟代謝，腎集合系統(tǒng)背景高，使18FFDG PET 在ccRCC 中的應(yīng)用受到了一定的限制[5]。既往研究報(bào)道18F-FDG PET 對(duì)非外生局限性ccRCC 易產(chǎn)生假陰性，18F-FDG 診斷原發(fā)ccRCC 的靈敏度約為50%。因此現(xiàn)有指南中暫不推薦18F-FDG PET 用于腎癌的常規(guī)診斷和隨訪，可將其選擇性用于明確腎癌患者有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和評(píng)價(jià)系統(tǒng)治療療效[6]。

靶向前列腺特異膜抗原（Prostate specific membrane antigen，PSMA）PET 是無創(chuàng)可視化PSMA 高表達(dá)的先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)，也是近年來國(guó)際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白，主要在前列腺癌中顯著高表達(dá)[7-8]。隨著研究的拓展和深入，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)多種非前列腺腫瘤的新生血管中也存在PSMA 表達(dá)增加，包括腎癌、肝癌、甲狀腺癌、腦腫瘤等及其轉(zhuǎn)移灶[9]。PSMA 受體介導(dǎo)放射性核素治療在這些陽性表達(dá)PSMA 的非前列腺癌中亦具有一定治療的潛力。近些年有一些研究表明68Ga-PSMA PET/CT 在探測(cè)腎癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面具有良好的價(jià)值[10-12]，在術(shù)前診斷、鄰近組織侵犯及轉(zhuǎn)移灶探測(cè)方面也具有一定的潛力，但相關(guān)證據(jù)和病例數(shù)仍較少，國(guó)內(nèi)的相關(guān)臨床證據(jù)尚缺乏。本研究擬通過回顧性分析，比較68Ga-PSMA PET/CT 和18FFDG PET/CT 顯像在ccRCC 術(shù)前和術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中的探測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2018 年8 月—2020 年12 月在我院行68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT檢查的ccRCC 患者15 例（初診9 例，術(shù)后6 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT 檢查時(shí)間間隔在1 周內(nèi)；手術(shù)或穿刺病理確診為ccRCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：68Ga-PSMA-617 PET/CT 或18F-FDG PET/CT 檢查前接受過局部或全身抗腫瘤治療；影像或臨床資料不完整。本研究通過華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（批件號(hào)：TJ-IRB20190422）。

1.2 68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT顯像

PSMA-617 購自德國(guó)ABX 公司，68Ga-PSMA-617 采用德國(guó)ITG 公司自動(dòng)化標(biāo)記模塊合成，放化純度＞95%?；颊呓?jīng)靜脈注射68Ga-PSMA-617 1.8～2.2 MBq/kg，50～90 min 后行PET/CT 顯像（美國(guó)GE Discovery 690 PET/CT），掃描范圍從顱底到大腿中段，2 min/床位。CT 掃描參數(shù)：電壓120 kV，電流120 mA，層厚3.8 mm。PET 圖像經(jīng)CT 數(shù)據(jù)衰減矯正后，用有序子集最大期望值迭代法（Ordered-subsets expectation maximization，OSEM）重建圖像，獲得全身CT、PET 及多軸向PET/CT 融合圖像。

18F 由住友-10 醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)，18F-FDG由標(biāo)準(zhǔn)模塊自動(dòng)合成，放化純度＞95%?；颊呓?～8 h，空腹血糖＜11.1 mol/L，經(jīng)靜脈注射18F-FDG 3.7～5.6 MBq/kg，60～80 min 后行PET/CT 顯像（美國(guó)GE Discovery 690 PET/CT），掃描范圍從顱底到大腿中段，1.5 min/床位。CT 掃描參數(shù)及PET 重建參數(shù)同上。

1.3 影像分析

由兩位受過68Ga-PSMA PET/CT 閱片培訓(xùn)的高年資核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分析圖像，意見不一致時(shí)討論確定。采用視覺分析和感興趣區(qū)（Region of interest，ROI）法行半定量分析。將患者全身病變分類為原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肌肉轉(zhuǎn)移和其它轉(zhuǎn)移。①68Ga-PSMA PET/CT 腎臟局限性放射性攝取高于肝臟本底的病變判定為原發(fā)腫瘤，18F-FDG PET/CT 腎臟局限性放射性攝取高于縱隔血池本底的病變判定為原發(fā)腫瘤；②術(shù)后患者在腎窩或腎臟周圍區(qū)域出現(xiàn)放射性攝取高于對(duì)側(cè)腰大肌的病灶判定為局部復(fù)發(fā)；③靜脈侵犯、腎上腺轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肌肉轉(zhuǎn)移和其它轉(zhuǎn)移的判定標(biāo)準(zhǔn)均為相應(yīng)區(qū)域病灶放射性攝取值高于周圍正常組織本底。在68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 圖像中勾畫ROI，測(cè)量上述各類病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Maximum standardize uptake value，SUVmax）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用IBM SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位距）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U 檢驗(yàn)）。以病理或隨訪結(jié)果為“標(biāo)準(zhǔn)”，計(jì)算68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT顯像對(duì)ccRCC 原發(fā)灶、局部復(fù)發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肌肉轉(zhuǎn)移和其它轉(zhuǎn)移的陽性探測(cè)率。采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)比較兩種診斷方法陽性探測(cè)率的差異。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入15 例腎ccRCC 患者（初診9 例，術(shù)后6例）。男9 例，女6 例，年齡41～73 歲，平均（57.93±2.39）歲。9 例初診ccRCC 患者（手術(shù)病理確診6 例，穿刺病理確診3 例），6 例手術(shù)病理T 分期（T2/3 期4 例，T1b 期2 例）。6 例術(shù)后患者（局部復(fù)發(fā)1 例經(jīng)手術(shù)病理確診，局部復(fù)發(fā)并多發(fā)轉(zhuǎn)移2 例及余3 例轉(zhuǎn)移由隨訪結(jié)果確診），隨訪時(shí)間6 月～1 年。7 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3 例術(shù)前，4 例術(shù)后）在68Ga-PSMA PET/CT 上均為陽性（7/7），其中2 例在18F-FDG PET/CT上為陰性（5/7）。68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 還診斷了6 例肺轉(zhuǎn)移（術(shù)前術(shù)后各3 例），2 例靜脈侵犯（術(shù)前），4 例腎上腺轉(zhuǎn)移（3 例術(shù)前，1 例術(shù)后），4例骨轉(zhuǎn)移（術(shù)后），4 例肌肉轉(zhuǎn)移（1 例術(shù)前，3 例術(shù)后）和1 例肝臟轉(zhuǎn)移。

2.2 68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像探測(cè)陽性率

68Ga-PSMA PET/CT 對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的探測(cè)陽性率高于18F-FDG PET/CT（100% vs.87.5%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.500）。68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)ccRCC 原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肌肉轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的探測(cè)陽性率均為100%，兩種顯像劑探測(cè)陽性率相同（表1）。

表1 兩種顯像劑對(duì)透明細(xì)胞腎癌陽性探測(cè)率比較

2.3 68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像病灶SUVmax 比較

ccRCC 原發(fā)腫瘤SUVmax 在68Ga-PSMA 和18FFDG PET/CT 上分別為17.16±13.05 和6.06±2.73，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）。局部復(fù)發(fā)SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為18.96±16.08 和5.70±4.25，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049）。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（術(shù)前3 例，術(shù)后4 例）SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為15.14±13.38 和3.14±1.97，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。骨轉(zhuǎn)移病變（術(shù)后4 例）SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為13.67±4.88 和3.80±0.59，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.007），骨轉(zhuǎn)移的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高。肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（術(shù)前3 例，術(shù)后3 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為5.03±2.90 和3.28±2.45，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.286）。腎上腺轉(zhuǎn)移灶（術(shù)前3 例，術(shù)后1 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為11.27±7.06 和6.45±2.66，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.248）。肌肉轉(zhuǎn)移灶（術(shù)前1 例，術(shù)后2 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT上分別為12.2±7.26 和3.80±0.36，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.115）（表2）。靜脈侵犯2 例，肝臟轉(zhuǎn)移1 例，因例數(shù)少無法納入統(tǒng)計(jì)。68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 術(shù)前及術(shù)后探測(cè)ccRCC 的典型病例圖見圖1～4。

表2 不同類別病灶對(duì)兩種顯像劑攝取的SUVmax 值比較

圖1，2 男，69 歲，“右腎占位”初診患者，68Ga-PSMA PET 和18F-FDG PET 冠狀位圖，右腎軟組織腫塊68Ga-PSMA PET 的SUVmax=38.6（圖1），18F-FDG PET 的SUVmax=5.3（圖2），腹腔鏡下腎根治性切除術(shù)后病理：ccRCC（WHO/ ISUP 4 級(jí)，F(xiàn)urhmann 分級(jí)4級(jí)）。圖3，4 男，72 歲，右腎ccRCC 切除術(shù)后13 年患者的68Ga-PSMA PET 和18F-FDG PET MIP 圖像，全身廣泛轉(zhuǎn)移病灶（肝臟、縱隔、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)、肺、左胸壁、胸骨及右側(cè)下頜骨等），攝取68Ga-PSMA 的程度（圖3）明顯高于對(duì)應(yīng)的18F-FDG（圖4），68Ga-PSMA PET 靶本比值高。Figure 1,2.A 69 years old man with newly diagnosed mass in the right renal,68Ga PSMA PET and 18F-FDG PET coronal image,the tumor SUVmax was 38.6 (Figure 1) on 68Ga-PSMA PET and 5.3 on 18F-FDG PET (Figure 2) separately,pathology of laparoscopic radical nephrectomy confirmed renal clear cell carcinoma (WHO/ISUP grade 4,Furhmann 4).Figure 3,4. A 72 years old man who had undergone a resection of right ccRCC 13 years ago,68Ga-PSMA-PET and 18F-FDG PET MIP image revealed numerous foci of intense tracer uptake (metastases involved the liver,mediastinum,abdominal and retroperitoneal lymph nodes,lung,left chest wall,sternum and the right mandible).68Ga-PSMA PET(Figure 3) demonstrates higher activities than 18F-FDG(Figure 4) in these metastases,resulting in favorable tumor-to-background contrast.

3 討論

近年來，癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展日新月異，成果卓著，惡性腫瘤的診治全面進(jìn)入精準(zhǔn)化的分子時(shí)代。PET 是探測(cè)腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移、無創(chuàng)評(píng)估患者全身腫瘤負(fù)荷的分子影像利器。PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白，除在前列腺癌中顯著高表達(dá)外，其在正常腎近端小管、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性ccRCC 的新生血管中也有陽性表達(dá)[5]。眾所周知，基于PSMA 靶點(diǎn)的放射性核素診療一體化已經(jīng)在前列腺癌中取得了巨大成功，推進(jìn)了前列腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)診療的發(fā)展[13]。PSMA PET在ccRCC 探測(cè)中具有應(yīng)用前景，還可能為ccRCC 提供新的延伸和補(bǔ)充治療手段。

本研究結(jié)果顯示，ccRCC 原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移灶的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高，對(duì)比18F-FDG PET 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。這與既往的個(gè)案報(bào)道和小樣本研究[14]結(jié)果大致相符，體現(xiàn)了受體-配體靶向分子成像的高特異性優(yōu)勢(shì)——攝取值高于以FDG 為代表的代謝型顯像劑。對(duì)于較小的病灶，18F-FDG PET 易漏診，在臨床工作中判斷小病灶性質(zhì)也較為困難，病灶攝取值較高則靶本比值高，有利于全身小病灶的檢出。在原發(fā)腫瘤的探測(cè)方面，本研究中原發(fā)腫瘤的探測(cè)未受到腎臟本底攝取68Ga-PSMA-617 的影響，這與既往研究存在一些差異，分析原因主要是因?yàn)楸狙芯考{入的患者原發(fā)的腫瘤均呈典型外生性生長(zhǎng)，T分期多數(shù)＞T2，腫瘤體積大，因此腫瘤與正常腎實(shí)質(zhì)分界較清晰，受干擾小。但在臨床工作中，仍應(yīng)警惕體積較小的局限性內(nèi)生型ccRCC 原發(fā)腫瘤的探測(cè)可能受到腎實(shí)質(zhì)高攝取68Ga-PSMA 的掩蓋。

此外，本研究中肺轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、肌肉轉(zhuǎn)移病灶的SUVmax 在兩種顯像劑間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。其中肺轉(zhuǎn)移病灶的SUVmax 在兩種顯像劑間無明顯差異與既往文獻(xiàn)結(jié)果類似，分期可能的原因有：病例數(shù)量少，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)多較?。ㄖ睆剑?.5 cm為多），轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤具有高度異質(zhì)性[15]，肺轉(zhuǎn)移灶PSMA 的表達(dá)可能較低甚至表達(dá)缺失。腎上腺及肌肉轉(zhuǎn)移是ccRCC 臨床常見的轉(zhuǎn)移部位，雖然本研究的結(jié)果顯示，腎上腺轉(zhuǎn)移及肌肉轉(zhuǎn)移病灶的SUVmax 在兩種顯像劑間無明顯差異，但病例數(shù)太少可能是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要原因，實(shí)質(zhì)上在68Ga-PSMA PET 中已能觀察到腎上腺轉(zhuǎn)移及肌肉轉(zhuǎn)移病灶的SUVmax 值高于18F-FDG PET 的良好趨勢(shì)，隨著應(yīng)用的增多，未來可能逐漸顯示出68Ga-PSMA PET 的潛在優(yōu)勢(shì)。本研究中靜脈侵犯2 例，肝臟轉(zhuǎn)移1 例，因例數(shù)少未納入統(tǒng)計(jì)。腎癌的另一個(gè)主要特征是易侵犯腎靜脈甚至下腔靜脈，既往的研究對(duì)于靜脈侵犯，18F-FDG 和68Ga-PSMA 孰優(yōu)孰劣尚無定論，兩者在此方面的價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究。

本研究中，68Ga-PSMA PET/CT 探測(cè)ccRCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率稍高于18F-FDG PET/CT（100%vs.87.5%），兩種顯像劑探測(cè)原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肌肉轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的陽性率均為100%。這說明PET/CT 是全身腫瘤負(fù)荷評(píng)估“名副其實(shí)”的分子影像利器，是助力腫瘤精準(zhǔn)診療的重要輔助工具。對(duì)于小于1 cm 的淋巴結(jié)，68Ga-PSMA PET 的檢出率稍高，18F-FDG PET存在2 例假陰性，原因可能是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)68Ga-PSMA 的攝取值高于18F-FDG，靶本比值高，從而提高了其在小淋巴結(jié)探測(cè)方面的靈敏度。

本研究的局限性是小樣本、回顧性臨床研究，病例數(shù)較少可能存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差。未來仍需要大樣本、多中心、前瞻性的研究進(jìn)一步探索68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)ccRCC 的應(yīng)用價(jià)值。隨著越來越多新的PET 示蹤劑進(jìn)入臨床應(yīng)用，如核素標(biāo)記腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein，F(xiàn)AP）抑制劑[16]，PET 可能會(huì)在揭示腎癌腫瘤生物學(xué)行為及腫瘤異質(zhì)性方面發(fā)揮更大的作用，并有望借助放射性核素診療一體化平臺(tái)，為ccRCC 提供新的補(bǔ)充治療手段。

總之，本研究初步驗(yàn)證了68Ga-PSMA 和18FFDG PET/CT 顯像對(duì)ccRCC 術(shù)前和術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的探測(cè)價(jià)值相當(dāng)。但ccRCC 原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移灶的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高。68Ga-PSMA PET/CT 對(duì)ccRCC 顯示出了良好的臨床應(yīng)用潛力。