傅方潔，金麗媛，董穎，程思珺，劉俊秀，陳愉

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科，沈陽 110004)

隨著我國居民飲食及生活方式的改變，成人2型糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，2017年全球成年糖尿病患者已達(dá)4.25億人次[1]。有研究顯示，2019年我國糖尿病患者已達(dá)1.14億人，其中2型糖尿病約占95%[2]。除高血糖外，2型糖尿病患者還存在多種遠(yuǎn)期微血管并發(fā)癥。而肺部作為人體氣體交換的器官，依賴多重細(xì)胞與基質(zhì)構(gòu)成的氣血屏障完成通氣和換氣功能，具有豐富的毛細(xì)血管微循環(huán)；同時，肺間質(zhì)存在大量纖維蛋白、彈性蛋白，這些組織結(jié)構(gòu)均會受到高血糖狀態(tài)的影響。近年許多研究均顯示，2型糖尿病患者存在肺通氣和換氣功能降低。例如，Sonoda等[3]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，2型糖尿病患者限制性通氣功能障礙的發(fā)病率上升約1.6倍。國內(nèi)外對于2型糖尿病患者彌散功能的研究結(jié)論高度一致，即與健康對照組相比2型糖尿病患者一氧化碳彌散量顯著降低，存在肺彌散功能障礙[4-5]。雖然這些肺功能指標(biāo)的降低程度不同，但均與空腹血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)密切相關(guān)，提示此類患者肺功能的改變與2型糖尿病控制水平有關(guān)[6]。但肺功能改變的具體機(jī)制目前尚不明確。此外，越來越多的臨床醫(yī)師不再僅關(guān)注血糖水平，開始注意2型糖尿病并發(fā)癥的防治?，F(xiàn)就2型糖尿病肺功能損害的相關(guān)機(jī)制及治療進(jìn)展予以綜述。

1 2型糖尿病肺功能損害的機(jī)制

1.1慢性低度炎癥反應(yīng) 長期高血糖可導(dǎo)致多種炎癥指標(biāo)升高，包括C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等，并引起全身和局部結(jié)締組織慢性低度炎癥反應(yīng)。這種持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)可以對組織細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞造成破壞，進(jìn)一步損害大血管及微血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致局部循環(huán)灌注狀態(tài)改變，最終產(chǎn)生多種糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)癥狀。有研究顯示，CRP、白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等炎癥指標(biāo)的升高也與肺功能損害的風(fēng)險密切相關(guān)[7]。在一項納入100例2型糖尿病患者的研究中，Vanidassane等[8]發(fā)現(xiàn)，CRP、鐵蛋白與患者的第一秒用力呼氣量和用力肺活量均呈顯著負(fù)相關(guān)。一項針對老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，升高的CRP水平與第一秒用力呼氣量/用力肺活量降低有關(guān)[9]。而CRP可以反映胰島素抵抗時的胰島素分泌水平，因此，伴有CRP升高的肺功能損害可能與機(jī)體的胰島素抵抗有關(guān)[10]。提示，長期持續(xù)的高血糖狀態(tài)可造成機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制異常，多種炎癥因子異常激活，導(dǎo)致肺組織和微血管細(xì)胞損傷，從而影響肺通氣功能。除CRP、鐵蛋白外，腫瘤壞死因子也可通過激活c-Jun氨基端激酶和核因子κB信號通路，增強(qiáng)胰島素受體的磷酸化，加重胰島素抵抗；白細(xì)胞介素-6則通過激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通路降低葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達(dá)，抑制細(xì)胞對葡萄糖的吸收轉(zhuǎn)化[11]。血糖水平的升高和炎癥因子的產(chǎn)生相互促進(jìn)，形成持續(xù)的慢性低度炎癥狀態(tài)，對肺組織細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成持續(xù)損害。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥反應(yīng)可通過促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)在血管壁累積、加重氧化應(yīng)激反應(yīng)、刺激局部細(xì)胞增殖等途徑引發(fā)肺內(nèi)微血管損傷[12]。這些結(jié)果表明，定期監(jiān)測血液中的炎癥指標(biāo)有利于判斷長期高血糖患者的慢性炎癥反應(yīng)程度，同時結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)(如氣短、活動耐量降低)可以早期發(fā)現(xiàn)患者肺功能受損情況并早期干預(yù)，避免肺通氣功能的進(jìn)一步損害，提高患者的生活質(zhì)量。

1.2氧化應(yīng)激 機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)異常，表現(xiàn)為氧自由基產(chǎn)生增多或清除減少。Oztay等[13]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，糖尿病模型大鼠肺組織中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平顯著升高，導(dǎo)致一氧化氮過度生成，并與氧分子發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基，造成組織結(jié)構(gòu)與功能損害。糖尿病患者肺功能損傷的一個重要表現(xiàn)是彌散功能降低，這與肺間質(zhì)和肺泡毛細(xì)血管的形態(tài)學(xué)改變密不可分。長期血糖升高可導(dǎo)致抗氧化酶的活性和氧自由基的清除能力均降低，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管壁受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響而增生變厚，進(jìn)而導(dǎo)致彌散功能降低；同時，持續(xù)的高血糖狀態(tài)還可使葡萄糖自氧化增加而產(chǎn)生大量的氧自由基，而這些異常增多的氧自由基可破壞肺間質(zhì)纖維蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙[14]。糖尿病引起的氧自由基負(fù)荷增高除造成血管壁和肺間質(zhì)彈性蛋白損傷外，還可造成呼吸肌收縮功能損傷，進(jìn)一步影響肺通氣過程[15]。氧自由基在損傷肺組織細(xì)胞的同時，還可破壞氣道上皮細(xì)胞，造成局部免疫環(huán)境紊亂，使機(jī)體對病原更為易感，破壞氣道結(jié)構(gòu)[16]。由此可見，氧自由基負(fù)荷通過對細(xì)胞膜脂質(zhì)、彈性蛋白等的過氧化反應(yīng)，造成多種組織細(xì)胞損害，進(jìn)而影響肺通氣和彌散功能。在糖尿病患者的輔助治療中加用抗氧化藥物可能延緩過氧化反應(yīng)進(jìn)程，從而減緩肺功能降低。

1.3AGEs 高血糖水平導(dǎo)致的非酶促反應(yīng)蛋白糖基化是機(jī)體糖毒性的一個重要表現(xiàn)。AGEs是機(jī)體中的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等通過一系列不可逆的糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的終末物質(zhì)。AGEs受體是主要組織相容性復(fù)合體Ⅲ超家族中的一員，分布于人體多種組織細(xì)胞中，其中包括肺組織和氣道上皮細(xì)胞[17]。細(xì)胞膜上的AGEs受體可激活多種信號通路，引起下游瀑布式級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎癥因子[18]。因此，這一過程可加重炎癥反應(yīng)，損傷肺組織和氣道上皮，影響肺通氣功能。此外，Kumar等[19]研究發(fā)現(xiàn)，分布于細(xì)胞核膜上的AGEs受體還可能影響細(xì)胞對受損DNA的修復(fù)過程，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷修復(fù)平衡失調(diào)，形成纖維化，最終造成器官功能不全。Kopf等[20]在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了持續(xù)的存在DNA損傷信號，但具體機(jī)制目前尚不明確。除與受體相關(guān)的肺組織損傷外，糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)的AGEs積累可在結(jié)締組織中沉積，造成肺間質(zhì)結(jié)締組織內(nèi)的膠原蛋白、彈力蛋白等組分變性，從而導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低[21]。同時，當(dāng)AGEs沉積于血管壁和上皮組織時，還可引起肺泡間隔內(nèi)血管基底膜以及血管內(nèi)皮的增厚、僵硬和損傷[22]。因此，AGEs可通過加重系統(tǒng)的慢性低度炎癥反應(yīng)以及直接破壞結(jié)締組織的方式對肺功能造成影響。這也說明，除控制血糖水平外，對于初診的長期未規(guī)律控制血糖的患者，早期解除糖毒性的治療可以減輕AGEs導(dǎo)致的慢性低度炎癥反應(yīng)和結(jié)締組織破壞對肺功能的不良影響。

1.4呼吸肌和神經(jīng)損傷 呼吸肌群包括肋間內(nèi)肌、肋間外肌以及膈肌，是呼吸活動的重要組成部分，尤其體現(xiàn)在用力肺活量和呼氣峰值流速的測定中。有研究顯示，血糖水平升高可通過影響神經(jīng)功能的方式導(dǎo)致呼吸肌(尤其是膈肌)收縮乏力，繼而導(dǎo)致限制性通氣功能障礙[23]。Van Eetvelde等[24]對臨床診斷為存在神經(jīng)病變的糖尿病患者進(jìn)行呼吸肌群功能測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，存在神經(jīng)病變的糖尿病患者最大吸氣壓力、最大呼氣壓力和呼氣峰值流速等均降低，提示除四肢神經(jīng)肌肉功能檢查外，呼吸肌群功能測定也可一定程度上反映糖尿病神經(jīng)病變的存在。同時，高血糖對肌肉組織的收縮力也有負(fù)性影響，有調(diào)查顯示，男性糖尿病患者的下肢肌肉量和收縮力均顯著降低[25]。此外，高血糖導(dǎo)致的肌肉組織和肋骨間脂質(zhì)沉積可以引起胸壁活動度下降[26]。因此，高血糖可以影響呼吸肌群及其支配的神經(jīng)的功能，在一定程度導(dǎo)致肺通氣功能降低，進(jìn)而導(dǎo)致患者呼吸儲備能力降低，影響運動耐受性和生活質(zhì)量。

1.5氣道免疫環(huán)境影響 長期高血糖引起的機(jī)體代謝綜合征、胰島素抵抗等可激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)下游免疫反應(yīng)，導(dǎo)致外周血中性粒細(xì)胞異常激活，同時中性粒細(xì)胞清除降低，從而造成機(jī)體免疫失衡[27-28]。在血糖水平控制不佳的糖尿病患者中，除機(jī)體系統(tǒng)免疫功能降低外，還存在氣道內(nèi)免疫清除功能受損，且氣道分泌物中的葡萄糖水平也會升高[29-30]。以上因素共同作用，導(dǎo)致這類患者更易發(fā)生各類呼吸道感染，而反復(fù)呼吸道感染也會導(dǎo)致局部氣道多次經(jīng)歷炎癥-損傷-修復(fù)的過程。這些過程的重復(fù)最終導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的改變，影響肺通氣功能。

2 型糖尿病肺功能損害的治療

2.1健康教育 對患者進(jìn)行健康宣教包括兩方面：①建議患者改善生活方式，戒煙、戒酒，規(guī)律飲食，控制飲食中含糖食物的攝入，適當(dāng)運動；生活中注意減少對呼吸道的刺激(如油煙、冷空氣)，盡量避免呼吸道感染；同時遵醫(yī)囑進(jìn)行控制血糖治療，積極監(jiān)測血糖水平并記錄，定期到醫(yī)院復(fù)診調(diào)整治療方案。②有規(guī)律地進(jìn)行肺功能的相關(guān)檢查，包括CRP、細(xì)胞因子等炎癥相關(guān)指標(biāo)及肺通氣功能和彌散功能等。這些檢查有利于早期評估機(jī)體炎癥反應(yīng)程度以及肺功能有無受損。臨床醫(yī)師可通過調(diào)整降糖方案以及加用抗氧化藥物等方式早期干預(yù)，以減輕高血糖對肺組織的損傷，從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.2降糖藥物的選擇

2.2.1二甲雙胍 二甲雙胍是臨床最常用的口服降糖藥物之一，被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病及存在各類糖尿病并發(fā)癥的患者。Li等[31]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅可有效降低血糖水平，還可通過腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶通路減少下游炎癥因子釋放，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)；同時，二甲雙胍還可抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，減少組織內(nèi)的活性氧類[32]。另外，二甲雙胍還可抑制由血小板衍生生長因子導(dǎo)致的氣道平滑肌細(xì)胞增生，從而減少氣道結(jié)構(gòu)改變[33]。Mendy等[34]研究顯示，二甲雙胍還與糖尿病合并下呼吸道疾病患者的病死率降低顯著相關(guān)。Tai等[35]發(fā)現(xiàn)，對于肥胖型的2型糖尿病患者，在二甲雙胍單獨治療基礎(chǔ)上加用阿格列汀可以通過減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物，進(jìn)一步改善患者的肺通氣功能。因此，二甲雙胍可以通過降低慢性炎癥反應(yīng)程度、減少活性氧類的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可以在一定程度上保護(hù)氣道結(jié)構(gòu)，是一類具有多重效應(yīng)的降糖藥物，適用于合并肺功能損傷的2型糖尿病患者。

2.2.2胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptors，GLP-1R)激動劑 GLP-1R在人肺組織和大氣道中均有表達(dá)，包括上皮組織、腺體、平滑肌細(xì)胞等，但在小氣道和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞中尚未見GLP-1R表達(dá)[36]。GLP-1R激動劑對肺和大氣道組織細(xì)胞的受體激活效應(yīng)包括降低炎癥因子表達(dá)和促進(jìn)氣道平滑肌舒張。有實驗室研究結(jié)果顯示，雖然GLP-1R激動劑與二甲雙胍作用于細(xì)胞表面的不同受體，但最終可激活共同的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致炎癥因子產(chǎn)生減少、使氣道平滑肌舒張[37]。由此推測，GLP-1R激動劑與二甲雙胍在改善糖尿病患者肺通氣功能方面具有良好的協(xié)同作用。Rogliani等[38]根據(jù)治療方案不同將2型糖尿病患者分為二甲雙胍單獨治療組、二甲雙胍聯(lián)合GLP-1R激動劑治療組和二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組，并在隨后的2年中對入組患者的肺功能進(jìn)行定期隨訪觀察和記錄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合GLP-1R激動劑治療組患者的第一秒用力呼氣量、用力肺活量及最大呼氣流速均較其他兩組患者顯著改善。

以上研究結(jié)果提示，為減少遠(yuǎn)期微血管并發(fā)癥的產(chǎn)生，對于口服藥物治療的2型糖尿病患者應(yīng)首選二甲雙胍類藥物，同時可聯(lián)合阿格列汀等其他口服降糖藥進(jìn)一步控制血糖水平。而單純口服藥物控制不佳時，可聯(lián)合應(yīng)用GLP-1R激動劑等降糖方案，利用協(xié)同作用降低長期高血糖產(chǎn)生的不良影響，進(jìn)一步減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。

2.3早期解除糖毒性及抗氧化治療 葡萄糖毒性是指長期高血糖導(dǎo)致機(jī)體對胰島素需求增加，進(jìn)而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞持續(xù)激活，最終造成胰島素儲備耗竭而高血糖更加難以控制。這種惡性循環(huán)多見于首次診斷為糖尿病或長期血糖控制不佳的患者。有研究顯示，在病程較長且血糖水平控制不理想的2型糖尿病患者中，肺功能指標(biāo)與空腹血糖和糖化血紅蛋白呈明顯負(fù)相關(guān)[6]。Gutiérrez-Carrasquilla等[39]針對2型糖尿病患者加強(qiáng)降糖治療方案的研究顯示，短期內(nèi)加強(qiáng)降糖方案可以顯著改善患者的肺通氣功能。對于口服藥物治療的2型糖尿病患者，應(yīng)用強(qiáng)化降糖方案早期解除糖毒性的意義不僅是降低血糖，還可減少AGEs的產(chǎn)生，避免AGEs累積導(dǎo)致的肺功能受損。

對于高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激失衡，除選用具有降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的降糖藥物外，輔助應(yīng)用抗氧化藥物也可以改善肺通氣功能。有研究顯示，α-硫辛酸可減輕局部結(jié)締組織增厚，進(jìn)而減輕纖維化程度[40]。Pokorski等[41]發(fā)現(xiàn)，天然抗氧化劑芒果苷能夠降低糖尿病小鼠的氧自由基水平和炎癥因子負(fù)荷，并增加肺泡通氣量。因此，在對患者進(jìn)行綜合治療的過程中，可以在充分調(diào)整降糖方案的基礎(chǔ)上加用抗氧化藥物，進(jìn)一步減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對肺組織的損傷。

3 小 結(jié)

2型糖尿病可通過慢性低度炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、AGEs以及對神經(jīng)肌肉的影響等機(jī)制共同作用，造成肺組織、肺間質(zhì)以及氣道的多種細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肺功能受損，表現(xiàn)為肺通氣和(或)彌散功能降低。在治療方面，首先應(yīng)積極控制患者的血糖水平，可應(yīng)用二甲雙胍、GLP-1R激動劑等具有調(diào)節(jié)炎癥因子釋放、減輕氧化應(yīng)激功能的藥物；其次，對于長期血糖控制不佳的患者，可應(yīng)用胰島素等強(qiáng)化降糖方案，早期解除糖毒性，減少AGEs產(chǎn)生；此外，還可加用抗氧化藥物輔助治療減輕患者癥狀。同時，定期檢查、必要時進(jìn)行肺功能檢查可以早期提示并發(fā)癥的存在。如有并發(fā)癥發(fā)生，臨床醫(yī)師應(yīng)積極進(jìn)行干預(yù)，以避免發(fā)展至晚期，影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。