王 磌 吳宗貴 畢育學 于 寧 王曉峰

1.山東省立第三醫(yī)院心血管內科，山東濟南 250031；2.海軍醫(yī)科大學附屬長征醫(yī)院心血管內科，上海 200003；3.西安交通大學醫(yī)學院，陜西西安 710061；4.貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學部，貴州貴陽 550008；5.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院心內科，新疆烏魯木齊 830099

近年來心血管病患病率持續(xù)上升高于其他疾病[1]。心肌缺血引發(fā)心絞痛，靜息休息或口服硝酸甘油一定程度上可以緩解[2]。西藥治療冠心病具有顯著療效，但往往伴有毒副作用。穩(wěn)定型心絞痛在現(xiàn)行中醫(yī)診療標準中屬于胸痹心痛、真心痛的范疇[3-4]，臨床發(fā)現(xiàn)中藥及中成藥治療冠心病具有一定的優(yōu)勢[5-6]，療效顯著，副作用小。

理氣活血滴丸是民族藥大果木姜子（苗藥）與三味中藥（冰片、川芎、薤白）制成，具有芳香溫通的功效，又可理氣活血，兼具行氣止痛之功效。有研究報道[7-10]可增加離體的小鼠心臟的冠脈流量、減慢心率、降低心肌收縮力，使小鼠缺氧存活時間延長，緩解小鼠疼痛，使既往痛閾值提高，改善左心室功能及抑制心肌細胞凋亡等作用。另有報道顯示[11-12]單獨使用理氣或與其他藥物聯(lián)合對慢性穩(wěn)定型心絞痛有很好的治療和預防作用。為進一步探討理氣活血滴丸在臨床使用中的安全性和有效性進行試驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年3月至2017年8月選取山東省交通醫(yī)院收治的185例年齡40歲及以上的患者，符合《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南（2007）》[13]冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛（一段時間內心絞痛發(fā)作的疼痛程度、次數(shù)、原因等沒有顯著變化）診斷，且滿足以下三個條件之一：既往有心肌梗死病史的診斷，同時合并有心電圖異常，即ST-T段改變；既往曾做過冠脈造影/CTA（CT血管成像），結果提示有不少于一支的冠脈管腔狹窄，程度＞50%；或者有過放射性核素檢查，檢查結果為冠心病。血常規(guī)、肝腎功能要滿足一定要求；同時排除患有嚴重心肺功能疾病或合并會干擾療效判斷的其他疾病的患者。

研究方案經醫(yī)院倫理委員會研究批準，研究過程和研究人員遵守赫爾辛基宣言和《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）》。所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

患者口服理氣活血滴丸（貴州民族藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20120037，規(guī)格：25 mg/丸，90 丸/盒），10 丸/次，3 次/d，療程為4 周。可以同時服用其他冠心病心絞痛的基礎治療用藥。但不允許服用經CFDA（國家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準的含有治療心絞痛或冠心病適應證的中成藥。

1.3 療效評價指標

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（2002）》[14]。

1.3.1 心絞痛癥狀療效 研究治療期記錄受試者發(fā)作誘因，分析對比用藥2周后即（14±3）d和4周后即（28±3） d的結果。療效指數(shù)計算方法為治療前、后積分之差與治療前積分的比值?？偗熜в每偡e分評價，總積分為疼痛程度積分與發(fā)作次數(shù)積分和持續(xù)時間積分之和。療效判定標準（總療效/單項療效評分）分為以下四項：顯效，癥狀消失或基本消失，總分下降不少于70%；有效，癥狀明顯減輕，評分下降不少于30%但不超過70%；無效，癥狀基本無改善，評分下降值在30%以內；加重，癥狀加重，且總分增加?？傆行剩?）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心電圖療效 對比受試者篩選期與用藥4周末即第（28±3）天心電圖的檢查結果，評價標準如下。①顯效：恢復至“大致正常”/“正?！?；②有效：用藥后心電圖的S-T段的降低，未恢復至“正?！钡厣?.05 mV以上，主要導聯(lián)倒置T波改變變淺（達25%以上者），或平坦變直立，房室或室內傳導阻滯有所改善；③無效：心電圖與療前基本無異；④加重：S-T段與療前相比降低0.05 mV以上，主要導聯(lián)倒置T波加深（達25%以上），或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，出現(xiàn)異位心律，和房室或室內傳導阻滯。總有效率（%）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 硝酸甘油停減率 分析對比用藥后2個時間點2周末即（14±3）d與4周末即（28±3）d硝酸甘油停減情況，具體為：未用；停藥；減量：療后療前相比服用量減少至少50%；不變：療后用量減少少于一半。停減率計算方法為療后停減例數(shù)與療前用藥例數(shù)比值。

1.4 安全性評價

研究分為篩選期，治療期和隨訪期。篩選期從簽署知情同意書開始算起，到確定符合入組條件發(fā)放研究用藥，最多 7 d，記為篩選期（-7 ～ 0 d）。治療期為發(fā)放用藥后的1 ～ （28±3） d。篩選期（-7 ～ 0 d），即治療2、4周末：一般體檢項目；篩選期（-7 ～ 0 d），即治療4周末第（28±3）天分別檢測1次血、尿、便常規(guī)化驗，肝（谷丙轉氨酶）、腎功能（尿素、肌酐）檢查；隨時記錄全身反應。

1.5 生活質量評估

使用美國西雅圖心絞痛生活質量問卷在2個時間點[篩選期即（-7 ～ 0 d）、治療4周末即第（28±3）天]對受試者評估分析。

1.6 統(tǒng)計學處理

本研究采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。均數(shù)的比較用t檢驗、方差分析。中位數(shù)的比較，采用兩組或多組比較的秩和檢驗。計數(shù)資料和等級資料用構成比指標或頻率指標描述。率的比較，分別采用χ2檢驗、Fisher精確概率法檢驗；等級資料的假設檢驗采用兩組或多組比較的秩和檢驗。所有統(tǒng)計檢驗均采取雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組情況

全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）：是指至少服用過一次理氣活血滴丸，同時記錄了服用理氣活血滴丸后評價的所有數(shù)據(jù)。符合方案集（per-protocol set，PPS）：按方案規(guī)定完成研究用藥的治療、沒有嚴重的方案偏離，同時完成所有療效評價內容的數(shù)據(jù)。安全性數(shù)據(jù)集（safety set，SS）：至少服用一劑理氣活血滴丸并有服藥的安全性評價數(shù)據(jù)。本研究入組病例185例，F(xiàn)AS集183例，PPS集153例，SS集185例。

2.2 基本資料

對受試者基本情況統(tǒng)計描述，包括年齡、性別、民族和婚姻情況、吸煙史和病程等疾病情況。平均年齡為（63.05±8.49）歲，平均戒煙時間為（81.59±102.5）個月，平均病程為（26.44±45.92）個月。見表1。

表1 定性指標的統(tǒng)計描述

2.3 療效評價

2.3.1 心絞痛癥狀 ①心絞痛癥狀總療效：治療2周，顯效11例，有效41例，總有效率為30.41%，治療4周，顯效73例，有效46例，總有效率為69.18%（表2）。各分層因素：年齡、吸煙、合并疾?。ǜ吣懝檀佳Y、高血壓、糖尿?。┘昂喜⒂盟帲ㄏ跛狨ヮ?、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類、阿司匹林、降糖藥物）對療效評價沒有影響。②單項心絞痛癥狀。心絞痛疼痛程度：治療2周，顯效11例，有效24例，總有效率為20.40%，治療4周，顯效73例，有效19例，總有效率為53.40%。心絞痛發(fā)作次數(shù)：治療2周，顯效11例，有效47例，總有效率為57.30%，治療4周，顯效75例，有效47例，總有效率為70.90%。心絞痛持續(xù)時間治療2周，顯效11例，有效67例，總有效率為45.60%，治療4周，顯效73例，有效54例，總有效率為73.80%。治療4周后與治療2周后的心絞痛總療效和單項癥狀的總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同時間點心絞痛癥狀和心絞痛單項癥狀療效及比較[n（%）]

2.3.2 心電圖療效 治療4周，顯效12例（11.11%），有 效 20例（18.52%），總 有 效 率 為39.63%（32/108）。例數(shù)小于FAS集是因為有患者在訪視（門診回訪）時漏做心電圖或者中途退出（自愿或者因為不良反應）。

2.3.3 硝酸甘油停減率 治療2周，停藥5例、減藥2例，硝酸甘油停減率為70.00%（7/10），治療4周末，停藥6例、減藥3例，硝酸甘油停減率為90.00%（9/10）。但4周末硝酸甘油減停與2周末比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 硝酸甘油停減情況（FAS集，n=171）

2.4 不良事件

治療及隨訪期，共發(fā)生不良事件30例（16.22%），可能與藥物有關的17例（9.19%）。發(fā)生嚴重不良事件1例，為受試者發(fā)生高血壓3級不良事件導致住院，停用藥物后癥狀消失，無法判斷與理氣活血滴丸的關系。結束用藥后，所有不良事件均恢復正常。

2.5 生活質量評價

總積分等6個方面，治療前后均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。見表4。

治療4周后例數(shù)小于篩選期是因為有患者在訪視（門診回訪）時漏填生活質量問卷，或者中途退出（自愿或者因為不良反應）。

2.6 用藥依從性

185例受試者中，全部服用者150例（81.10%），偶 爾 漏 服 者 12例（6.50%），7例 有 1/3未 服 用（3.80%），16例有1/2以上未服用（8.60%）。未能完成用藥13例者中，8例（61.50%）是因為忘記，1例（7.70%）是由于不良反應，而4例（30.80%）是由于其他原因。

2.7 隨訪

完成180 d隨訪的共計185例，其中有6例進行了介入手術，29例有再住院的情況，未發(fā)生死亡、急性心肌梗死、溶栓、搭橋和心力衰竭的情況。

3 討論

Ⅱ、Ⅲ期研究結果表明[15-16]理氣活血滴丸在改善心絞痛、心電圖癥狀，降低硝酸甘油的用量方面療效十分顯著，與復方丹參滴丸相當。而本研究的結果顯示，心絞痛癥狀療效方面，總有效率，治療2周為30.41%，治療4周為69.18%；心絞痛疼痛療效的總有效率，治療2周為20.40%，治療4周為53.40%；心絞痛發(fā)作次數(shù)療效的總有效率，治療2周為57.30%，治療4周為70.90%；心絞痛持續(xù)時間療效總有效率，治療2周為45.60%，治療4周為73.80%。心電圖療效，服藥4周后為39.63%，硝酸甘油停減率治療4周為90.00%，治療2周為70.00%。治療4周的結果均優(yōu)于治療2周的結果，提示理氣活血滴丸療效與服藥的療程相關，療程越長，療效越好。林建華等[17]研究表明，8周療程，理氣活血滴丸聯(lián)合西藥基礎治療的總有效率為92.50%；錢春紅等[18]報道，理氣活血滴丸聯(lián)合曲美他嗪和常規(guī)基礎治療用于治療冠心病的總有效率為90.38%，田思強等[11]應用理氣活血滴丸聯(lián)合曲美他嗪的總有效率為95.65%。與本研究結果略有差異，可能是上述研究用藥時間長或納入年齡低于40歲或入組例數(shù)少有關，也可能與同期的冠心病基礎治療所用的西藥有關，也提示理氣活血滴丸療效與用藥的時間相關，或者伴隨使用的冠心病基礎治療用藥與理氣活血滴丸有一定的協(xié)同作用[19]。

研究及隨訪期間，共發(fā)生不良事件30例，其中與藥物可能有關不良事件17例。嚴重不良事件1例，為受試者發(fā)生高血壓3級不良事件導致住院，停用藥物后癥狀消失，無法判斷與研究用藥的關系。目前所發(fā)表的文獻上理氣活血滴丸所導致的不良反應基本為皮疹和消化道不適[12，17，19]，與Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的結果相符，暫無理氣活血滴丸導致嚴重高血壓的相關報道。治療結束后，所有不良事件均恢復正常。提示理氣活血滴丸安全耐受性較好。生活質量方面，治療后和治療前相比有差異，提示理氣活血滴丸可以改善心絞痛者的生活質量。

表4 受試者生活質量問卷療前療后得分比較（，SS）

表4 受試者生活質量問卷療前療后得分比較（，SS）

項目 n 平均值（images/BZ_15_1937_2356_2015_2396.png） 最小值 最大值 95%可信區(qū)間 假設檢驗下限 上限 t值 P值生活質量總積分 篩選期 185 67.94±7.78 49.00 88.00 67.94 66.81 -16.180 0.000治療4周 172 73.29±8.06 49.00 95.00 72.08 74.50軀體活動受限程度 篩選期 185 33.52±5.70 21.00 53.00 33.52 32.70 -5.030 0.000治療4周 172 34.32±5.64 21.00 53.00 33.47 35.17心絞痛穩(wěn)定狀態(tài) 篩選期 185 3.01±0.49 1.00 5.00 2.94 3.08 -21.040 0.000治療4周 172 4.41±0.76 1.00 5.00 4.30 4.53心絞痛發(fā)作情況 篩選期 185 8.24±1.71 4.00 10.00 7.80 8.49 -15.270 0.000治療4周 172 9.62±1.82 4.00 12.00 9.35 9.90治療滿意程度 篩選期 185 15.48±1.44 9.00 21.00 15.27 15.68 -7.960 0.000治療4周 172 16.48±1.87 12.00 20.00 16.20 16.76疾病認知程度 篩選期 185 7.69±1.17 4.00 11.00 7.52 7.86 -10.170 0.000治療4周 172 8.45±1.14 5.00 11.00 8.28 8.62

有研究[25]顯示理氣活血滴丸與冠心病基礎治療用藥之間有一定的協(xié)同作用。因本研究未限定具體的伴隨用藥，伴隨用藥多，無法具體評估理氣與治療冠心病的西藥之間的協(xié)同作用。對于理氣與哪種或哪幾種冠心病基礎治療用藥聯(lián)用療效更好，尚需要大樣本的臨床研究來確證。

本研究結果表明，理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛的療效顯著，可改善臨床癥狀，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，改善心電圖，安全性良好，同時可改善生活質量，是治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的較優(yōu)選擇之一。