張柳霞，劉利民，楊 妤，楊新輝，陳憶玲，李樹(shù)梁

（湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院/聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二一醫(yī)院血液腫瘤科，長(zhǎng)沙 410003）

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，高居癌癥死亡率的首位，每年全球約有159 萬(wàn)患者死于肺癌。根據(jù)《2018 國(guó)家癌癥報(bào)告》，肺癌依舊高居中國(guó)癌癥發(fā)病率及死亡率的第一位。 放射治療是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的主要治療手段之一［1］，放療技術(shù)的提高，使得非小細(xì)胞肺癌患者的局部腫瘤控制率及長(zhǎng)期生存率不斷提高［1-4］。隨著非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的改善，患者在先前照射區(qū)發(fā)生局部復(fù)發(fā)或新發(fā)原發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。局部復(fù)發(fā)后治療方案的選擇仍是困擾許多臨床醫(yī)師的難題。臨床前數(shù)據(jù)表明，一些組織在初次照射后會(huì)再次修復(fù)，因此在不造成不當(dāng)傷害的情況下再次給予照射成為可能［5］。為進(jìn)一步探究現(xiàn)代精確放射治療技術(shù)用于再程放射治療局部復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌的臨床有效性及安全性，幫助患者尋求更好的治療方法。對(duì)我院2004 年1 月～2017 年6月利用伽瑪?shù)都夹g(shù)和三維適形治療的首次放療后局部復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌再程放療病例進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料 男40 例，女13 例，平均63 歲。PS 評(píng)分0分1 例、1 分34 例、2 分17 例、3 分1 例；鱗癌30 例，腺癌23 例。首程采用根治性三維適形放療24 例，體部伽瑪?shù)哆m形治療29 例。局部復(fù)發(fā)經(jīng)CT 檢查結(jié)合FDGPET 結(jié)果（最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值［SUVmax］≥5）診斷或經(jīng)病理學(xué)證實(shí)?；颊哔Y料及腫瘤特征見(jiàn)表1。

表1 53例患者的資料與腫瘤特征

1.2 治療方法 根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤病灶的大小、位置和首程放療時(shí)間、劑量及危及器官情況，再程放療選擇三維適形放療（3D-CRT）或體部伽瑪?shù)吨委?，均只做?fù)發(fā)病變靶區(qū)勾畫和復(fù)發(fā)淋巴結(jié)（短徑大于1 厘米）靶區(qū)勾畫，不做淋巴結(jié)引流區(qū)域照射，雙肺V20 ≤15%、V30 ≤10%，心臟平均劑量≤20Gy，兩程放療累積脊髓受量≤45Gy。53 例患者治療前CT 掃描所得患者的影像資料傳輸?shù)较鄳?yīng)的計(jì)劃系統(tǒng)。3D-CRT 治療計(jì)劃采用topsplane治療計(jì)劃系統(tǒng)，由放療醫(yī)師勾畫大體靶區(qū)（GTV）包括肺窗或縱隔窗上影像學(xué)可見(jiàn)病灶，臨床靶區(qū)（CTV）為GTV外擴(kuò)1cm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV 外擴(kuò)0.5～1cm。復(fù)發(fā)淋巴結(jié)靶區(qū)GTVln 為縱隔窗上影像學(xué)可見(jiàn)病灶，CTVln為GTVln 外擴(kuò)0.5cm，PTVnl 為CTVln 外擴(kuò)0.5cm?？紤]腫瘤位置、大小等相關(guān)因素，處方劑量：56～68Gy，每次2～4Gy，每天1 次，每周5 次。至少95%的PTV 接受處方劑量，最大劑量不超過(guò)處方劑量的110%，熱點(diǎn)均位于PTV 內(nèi)。體部伽瑪?shù)吨委熡?jì)劃采用海博科技Unicorn3D伽瑪?shù)队?jì)劃系統(tǒng)，大體靶區(qū)（GTV）包括肺窗或縱隔窗上影像學(xué)可見(jiàn)病灶，臨床靶區(qū)（CTV）為GTV 外擴(kuò)1cm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV 外擴(kuò)0.5～1cm。復(fù)發(fā)淋巴結(jié)靶區(qū)GTVln 為縱隔窗上影像學(xué)可見(jiàn)病灶，CTVln 為GTVln 外擴(kuò)0.5cm，PTVnl 為CTVln 外擴(kuò)0.5cm。治療計(jì)劃根據(jù)腫瘤病灶大小采用單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)照射，50%劑量線覆蓋PTV，70%～75%劑量線覆蓋GTV，劑量線分布呈同心圓狀緊密排列，并避免靶區(qū)內(nèi)出現(xiàn)低劑量區(qū)。邊緣劑量：45～60Gy，每次3～6Gy，每天1 次，每周5 次。所有患者放療后若無(wú)化療禁忌癥，根據(jù)其病情、體質(zhì)狀況予以4～6 周期化療，病理類型為鱗癌的患者采用順鉑+吉西他濱（GP）方案化療，順鉑（25 mg/m2.d），靜脈滴注，d 1～3；吉西他濱（800 mg/m2.d），靜脈滴注，滴注時(shí)間 30 min，d 1、8；21d 為一個(gè)周期。病理類型為腺癌的患者采用順鉑+培美曲塞（PP）方案化療，順鉑（25 mg/m2.d），靜脈滴注，d 1～3；培美曲塞（500 mg/m2.d），靜脈滴注，滴注時(shí)間 30 min，d 1；21d 為一個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)1999 年（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失。部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%。病變進(jìn)展（PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。病變穩(wěn)定（SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR 或有增加但未達(dá)PD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR + PR）例數(shù)/總例數(shù) × 100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

放射治療毒副反應(yīng)的評(píng)估：按 RTOG 急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及RTOG/EORTC 晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4 級(jí)和0～5 級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，總生存率及中位生存時(shí)間采用Kaplan-Merier 法計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 全組療效 再程放療結(jié)束后每2～3 月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容以胸部增強(qiáng)CT 掃描為主，其次為患者的癥狀、體征及心肝腎功能。末次隨訪時(shí)間2019 年7 月30日，中位隨訪時(shí)間24 個(gè)月（4～110 個(gè)月），無(wú)失訪病例。在最后一次隨訪中有8 例（15%）患者仍然生存，其中3名患者生存期超過(guò)5 年。53 例患者的1 年、2 年、3 年的總生存率分別為81.1%、50.9%、22.6%，復(fù)發(fā)腫瘤的局部控制率分別為71.2%、30.2%、15.1%，3 名患者無(wú)再次復(fù)發(fā)且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存＞5 年（62、70、110 個(gè)月）（圖1）。其中再程放療采用體部伽瑪?shù)哆m形治療40 例，40例患者的1 年、2 年、3 年的生存率分別是80%、52.5%、22.5%，復(fù)發(fā)腫瘤局部控制率分別為75%、32.5%、15.0%。采用三維適形治療13 例，13 例患者的1 年、2年、3 年的生存率分別是84.6%、46.1%、23.1%，復(fù)發(fā)腫瘤局部控制率分別為61.5%、23.1%、15.4%（圖2）。

圖1 53例患者再程放療后的總生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

圖2 40例伽瑪?shù)吨委熂?3例三維適形放療患者再程放療后的總生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

2.2 不同放療劑量的療效 18 名患者再程放療劑量給予＞64Gy，中位生存期為31.5 個(gè)月（11～110 個(gè)月），1年、2 年、3 年的生存率分別為94.4%、77.8%、44.4%，復(fù)發(fā)腫瘤局部控制率分別為88.9%、61.1%、27.8%；35 名患者再程放療劑量給予＜64Gy，中位生存期為19 個(gè)月（4～48 個(gè)月），1 年、2 年、3 年的生存率分別為74.2%、37.1%、11.4%，復(fù)發(fā)腫瘤局部控制率分別為62.9%、14.3%、8.6%。結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 放療劑量＞64Gy的18例患者及放療劑量＜64Gy的35例患者再程放療后的總生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

2.3 不良反應(yīng) 沒(méi)有患者發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上的相關(guān)毒副反應(yīng)，4 名患者發(fā)生I 級(jí)放射性肺炎，3 名發(fā)生Ⅱ級(jí)放射性肺炎，9 名患者出現(xiàn)食欲減退（其中6 名采用體部伽瑪?shù)哆m形放療、3 名采用三維適形放療），沒(méi)有其他毒副反應(yīng)出現(xiàn)（表2）。沒(méi)有患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期放療后遺癥。

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌的85%以上，放射治療是非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段之一［1］。放療并發(fā)癥的存在限制了腫瘤區(qū)域的照射量，使得放療效果大打折扣。三維適形放射治療是利用CT 掃描圖像重建三維的腫瘤結(jié)構(gòu)，從不同方向設(shè)置不同的照射野，并采取與病灶形狀一致的擋鉛，這樣就使得高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向（前后、左右、上下方向）上與靶區(qū)形狀一致，從而降低病灶周圍正常組織的受照劑量。體部伽瑪?shù)吨委焺t是多源旋轉(zhuǎn)聚焦照射，形成的劑量分布具有靶區(qū)內(nèi)劑量高，靶區(qū)外劑量快速下降的特點(diǎn)。這兩種放療技術(shù)越來(lái)越多被應(yīng)用于晚期無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的腫瘤患者，尤其是肺癌患者的治療。

盡管治療技術(shù)不斷更新，但肺癌的5 年生存率仍較低，與其易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)［5］，大部分患者1-3 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［6］。肺癌經(jīng)任何治療模式（手術(shù)、放療、化療）或聯(lián)合治療后都有可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)或區(qū)域復(fù)發(fā)是肺癌一線治療后常見(jiàn)的治療失敗模式，據(jù)報(bào)道大約50%以上患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失?。?］，局部晚期非小細(xì)胞肺癌綜合治療后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)85%［8］，復(fù)發(fā)常引起明顯的不適癥狀，降低病人的生活質(zhì)量并導(dǎo)致死亡［9，10］。局部復(fù)發(fā)后治療方式的選擇是一個(gè)比較棘手的問(wèn)題。最近的研究表明，再次照射可以相對(duì)安全地應(yīng)用于不同部位的腫瘤［11-14］。國(guó)內(nèi)外一些研究顯示對(duì)于局部復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌，再程放療是一種不錯(cuò)的治療方式，能提高患者的局控率及總生存率。但大多數(shù)研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短［15-19］，因此再程放療的毒副反應(yīng)尤其是遠(yuǎn)期副反應(yīng)仍不清楚。我們共納入再程放療患者53 例，所有患者中位隨訪時(shí)間24 個(gè)月。生存患者最長(zhǎng)隨訪110 個(gè)月。53 名患者的1 年、2 年、3 年的生存率分別是81.1%、50.9%、22.6%。3 名患者無(wú)進(jìn)展生存超過(guò)5 年，且在最后一次隨訪中仍然生存。再程放療后沒(méi)有患者發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上的相關(guān)毒副反應(yīng)。4 名患者發(fā)生I 級(jí)放射性肺炎。3 名發(fā)生Ⅱ級(jí)放射性肺炎。9 名患者出現(xiàn)食欲減退。沒(méi)有其他毒副反應(yīng)出現(xiàn)，沒(méi)有患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期放療后遺癥。證實(shí)了再程放療的可行性、有效性及可耐受性。

對(duì)嚙齒動(dòng)物腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究表明復(fù)發(fā)性腫瘤不一定具有更高的抗輻射能力，有時(shí)候比原發(fā)腫瘤對(duì)輻射更敏感［20，21］。研究表明再程放療的療效可能與復(fù)發(fā)腫瘤的大小、首程治療與腫瘤局部復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔、患者的體力狀況及再程放療的劑量等有關(guān)［22，23］。本研究中，再程放療的劑量我們給予了與首程放療相同的劑量（處方劑量：56Gy～68Gy 或邊緣劑量：45Gy～60Gy），隨訪3年的總生存率和腫瘤局控率分別為22.6%、15.1%。有18 名患者再程放療劑量給予＞64Gy，此18 名患者中位生存期為31.5 個(gè)月（11～110 個(gè)月），1 年、2 年、3 年的生存率分別為94.4%、77.8%、44.4%，復(fù)發(fā)腫瘤局部控制率分別為88.9%、61.1%、27.8%。其中3 名患者無(wú)進(jìn)展生存超過(guò)5 年。這18 名患者中，PS 評(píng)分1 分13 名，2分5 名，再程放療與首程放療的間隔中位時(shí)間為18 個(gè)月（9～52 個(gè)月）。由此我們認(rèn)為局部復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者通過(guò)再程放療，仍可能有治愈的機(jī)會(huì)。

本研究結(jié)果顯示再程放療劑量＞64Gy 的患者1 年、2 年、3 年的生存率及復(fù)發(fā)腫瘤局部控制率均優(yōu)于劑量＜64Gy 的患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。18 名患者再程放療劑量給予＞64Gy，再程放療后有3 名患者出現(xiàn)1 級(jí)放射性肺炎，1 名患者出現(xiàn)2 級(jí)放射性肺炎。35 名患者再程放療劑量給予＜64Gy，再程放療后有2名患者出1 級(jí)放射性肺炎，2 名患者出現(xiàn)2 級(jí)放射性肺炎。2 組患者再程放療后毒副反應(yīng)相當(dāng)，劑量＞64Gy 的患者有更好的生存獲益及局控率，但再程放療劑量給多大合適，仍需進(jìn)一步研究。

本研究中再程精確放射治療方式的選擇根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤的大小、位置、危及器官情況等分別予以三維適形放療或體部伽瑪?shù)吨委?。前期我們的劑量學(xué)研究提示體部伽瑪?shù)吨委煷嬖诟玫膭┝啃?yīng)［24］。本研究統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明伽瑪?shù)吨委熃M2 年生存率、1 年及2 年的腫瘤局控率均優(yōu)于三維適形組，三維適形的1 年生存率優(yōu)于伽瑪?shù)吨委熃M，但3 年的生存率及腫瘤局控率2 組并無(wú)差異，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故暫不能明確那種放療方式更優(yōu)，再程治療方式的選擇仍需進(jìn)一步深入研究。

本研究結(jié)果表明，對(duì)于局部復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者再程放療安全有效，能夠明顯提高腫瘤局部控制率及生存率，改善患者生存質(zhì)量，且患者耐受性可。一些局部復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者通過(guò)再程放療仍有可能被治愈。但初次放療后多久開(kāi)始再程放療、再程放療方式的選擇及再程放療的劑量給多少仍需要進(jìn)一步深入研究。

表2 53例再程放療患者的不良反應(yīng)（例，%）