平 易 陳東風(fēng) 李 寧 崔紅利

陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院消化內(nèi)科(400042)

短鏈脂肪酸(SCFAs)是人體腸道微生物組中有益細(xì)菌產(chǎn)生的重要代謝產(chǎn)物，可調(diào)節(jié)微生物群落與宿主的關(guān)系，影響宿主多方面的生理功能。腸滲漏是腸黏膜屏障損傷的早期和獨(dú)特的病理生理學(xué)狀態(tài)，是腸功能損傷乃至腸衰竭發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。但SCFAs與腸滲漏的關(guān)系尚未明確。本文就SCFAs與腸滲漏的關(guān)系及其對(duì)疾病的影響作一綜述。

一、SCFAs與腸滲漏概述

1. SCFAs的來(lái)源和功能：SCFAs屬一種來(lái)源于食物中可溶性膳食纖維與抗性淀粉在細(xì)菌作用下產(chǎn)生的有機(jī)脂肪酸，也可由腸道內(nèi)微生物酵解未吸收的碳水化合物和蛋白質(zhì)產(chǎn)生。最常見(jiàn)的SCFAs包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異丁酸、異戊酸、異己酸等。SCFAs通過(guò)輔助食物消化吸收、調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、抑制腸道炎癥、輔助免疫細(xì)胞活化、遞送分子信號(hào)等環(huán)節(jié)維持腸上皮細(xì)胞的正常生理功能[1]。

2. 腸滲漏機(jī)制：腸滲漏指腸上皮細(xì)胞旁路通道異常開(kāi)放，腸道通透性增加，屏障功能受損，原本不能進(jìn)入人體的微生物和分子通過(guò)異常開(kāi)放的旁路進(jìn)入體內(nèi)，從而對(duì)全身多個(gè)器官造成損傷的慢性炎癥狀態(tài)[2]。在創(chuàng)傷、感染、休克、精神壓力等應(yīng)激狀態(tài)以及藥物濫用、飲酒等多種因素影響下，腸道微生物群失調(diào)，以SCFAs為代表的微生物代謝產(chǎn)物和被激活的促炎細(xì)胞因子可通過(guò)激活固有免疫導(dǎo)致局部炎癥、氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致局部腸黏膜通透性增高，即可發(fā)生腸滲漏[3-4]。目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)1 200種腸道微生物，在正常生理狀態(tài)下腸道菌群與腸腔、腸黏膜之間保持穩(wěn)態(tài)平衡，以維持腸道正常功能。該平衡一旦遭到破壞，就可能導(dǎo)致腸功能受損乃至全身系統(tǒng)損害，臨床上表現(xiàn)為腹脹、便秘、腹瀉、納差、消化不良、乏力甚至低熱、消瘦等全身表現(xiàn)，導(dǎo)致腸滲漏綜合征。

正常生理狀態(tài)下腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整，功能良好，處于動(dòng)態(tài)平衡，其功能受損是腸滲漏的病理基礎(chǔ)。多種原因?qū)е履c穩(wěn)態(tài)失衡，如腸黏膜上皮細(xì)胞完整性及其功能受損、腸黏膜層厚度變薄、腸黏膜上皮細(xì)胞之間的結(jié)合小帶表達(dá)失常，導(dǎo)致腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)和功能受損[4]。細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物和腸腔內(nèi)各種物質(zhì)、分子可通過(guò)以下三種腸上皮細(xì)胞旁滲透通路途徑進(jìn)入腸黏膜：①由緊密連接調(diào)節(jié)腸道通透性的“泄漏”和“孔隙”通路；②通過(guò)獨(dú)立于緊密連接的“非限制性”通路；③當(dāng)腸黏膜細(xì)胞處于病理狀態(tài)下，產(chǎn)生滲漏，導(dǎo)致腸腔內(nèi)多種分子抗原滲透至腸黏膜固有層[2]。

二、SCFAs與腸滲漏的關(guān)系

身體與外界可通過(guò)腸黏膜屏障進(jìn)行信號(hào)和代謝物質(zhì)交換，其屏障功能受損導(dǎo)致腸滲漏，而SCFAs能維持機(jī)械屏障的完整性[5]。腸腔內(nèi)SCFAs含量越豐富，對(duì)保護(hù)腸黏膜屏障免受破壞越有利，腸滲漏發(fā)生率越低。故SCFAs是腸滲漏的保護(hù)因子，可能對(duì)其臨床治療具有潛在價(jià)值。

1. SCFAs可影響消化酶和胃腸激素功能：消化酶種類(lèi)繁多，主要分為消化糖、脂肪、蛋白質(zhì)的酶。大多數(shù)酶均為蛋白質(zhì)，過(guò)酸、過(guò)堿或溫度過(guò)高會(huì)影響酶空間結(jié)構(gòu)和蛋白構(gòu)象，使酶變性失活，消化酶進(jìn)入小腸后，腸道內(nèi)pH值呈堿性或弱酸性，消化酶被激活從而發(fā)揮消化功能[6]。SCFAs可參與腸道內(nèi)胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶、淀粉酶、脂肪酶、麥芽糖酶和乳糖酶的分泌調(diào)控和激活，進(jìn)而促進(jìn)食物的消化吸收。SCFAs通過(guò)調(diào)節(jié)腸道pH值，抑制致病菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)益生菌繁殖。此外，乙酸和丙酸還可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗菌肽，起到廣譜抗微生物的作用[7]。SCFAs能促進(jìn)大鼠和小鼠分泌肽類(lèi)激素如酪酪肽(PYY)、類(lèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)等[8]。PYY能抑制胃和胰腺的分泌，通過(guò)調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)節(jié)律延遲胃排空，減少機(jī)體能量攝入；GLP-1作用于胰腺中胰島β和α細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，降低餐后胰高血糖素的分泌，通過(guò)多種途徑參與體內(nèi)血糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，延緩胃排空，減慢腸蠕動(dòng)，抑制食欲。SCFAs通過(guò)調(diào)節(jié)肽類(lèi)激素PYY和GLP-1的合成與分泌降低食欲，控制攝食量[9-10]。

2. SCFAs影響腸絨毛運(yùn)動(dòng)和功能：小腸是各種營(yíng)養(yǎng)素吸收的核心場(chǎng)所，小腸壁內(nèi)表面的環(huán)形皺襞及其特有的小腸絨毛和微絨毛結(jié)構(gòu)增加了小腸黏膜吸收面積。小腸絨毛和微絨毛上分布有兩種載體：負(fù)責(zé)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)拟c離子依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(SGLT1)以及協(xié)助擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLUT2)。SGLT1順電-化學(xué)梯度的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，需消耗鈉離子濃度梯度儲(chǔ)存的能量[11]。Kotunia等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充丁酸可增加動(dòng)物腸黏膜厚度和腸絨毛長(zhǎng)度，防止腸滲漏，灌腸補(bǔ)充SCFAs可促進(jìn)腸道隱窩細(xì)胞增殖，改善腸道消化吸收功能。

3. SCFAs對(duì)腸上皮細(xì)胞膜和細(xì)胞凋亡的影響：SCFAs能為結(jié)腸細(xì)胞提供60%～70%的能量，減少細(xì)胞凋亡，維持結(jié)腸上皮屏障的完整性。有研究指出，無(wú)菌小鼠結(jié)腸細(xì)胞ATP缺乏時(shí)可發(fā)生結(jié)腸細(xì)胞自噬，導(dǎo)致腸上皮的完整性受損，而添加丁酸可恢復(fù)腸黏膜細(xì)胞功能并阻止該過(guò)程[13]。有研究[14]結(jié)果表明，5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的腸黏膜炎癥小鼠經(jīng)丁酸處理后，腸道損傷發(fā)生率顯著降低。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，高水平氧化鋅可與SCFAs相互作用通過(guò)增強(qiáng)occludin和ZO-1表達(dá)而改善腸道通透性。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丙酸鈉可改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的體質(zhì)量、結(jié)腸長(zhǎng)度縮短和結(jié)腸損傷；丙酸鈉還能調(diào)節(jié)血清fitc葡聚糖水平和結(jié)腸組織中ZO-1表達(dá)，抑制E-鈣黏蛋白。與DSS組相比，丙酸鈉還能明顯抑制結(jié)腸炎小鼠白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α mRNA等炎癥介質(zhì)表達(dá)和STAT3的磷酸化，減少髓過(guò)氧化物酶含量，提高血清和結(jié)腸中超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶水平。丙酸鈉還可抑制CD68標(biāo)記的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)至結(jié)腸炎小鼠的結(jié)腸黏膜，減輕腸道炎癥[16]。相關(guān)研究證實(shí)，SCFAs可增加結(jié)腸上皮細(xì)胞的跨上皮電阻，維護(hù)上皮細(xì)胞的屏障功能，降低腸黏膜通透性，提高腸黏膜屏障的防御能力[17]。

三、SCFAs通過(guò)腸滲漏參與疾病的發(fā)生

動(dòng)物和人體研究已證實(shí)腸滲漏與多種疾病相關(guān)，腸滲漏嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響消化、代謝、免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)、腸腦功能等全身器官系統(tǒng)。腸道通透性升高多見(jiàn)于各種腸道炎癥、免疫損傷、創(chuàng)傷、應(yīng)激等，也可見(jiàn)于多種非腸道疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、非酒精性脂肪肝性肝病、代謝綜合征、糖尿病等[4]。

1. 炎癥性腸病(IBD)：IBD臨床上主要分為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，受環(huán)境、遺傳、感染、免疫等多種因素的影響，具有易復(fù)發(fā)、遷延不愈的特點(diǎn)。腸滲漏伴隨IBD的發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程。一項(xiàng)小樣本研究[18]中，給予13例CD患者口服丁酸腸溶片4 g/d，8周后患者的臨床緩解率達(dá)53%，提示丁酸可改善CD患者腸滲漏狀態(tài)。CD患者腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)減少，腸壁通透性增加，進(jìn)入腸道組織的細(xì)菌抗原增多，導(dǎo)致或加劇腸道炎癥，給予補(bǔ)充SCFAs可增加緊密連接蛋白的合成，從而對(duì)腸黏膜屏障發(fā)揮保護(hù)作用。在IBD患者腸道和糞便中，產(chǎn)SCFAs的細(xì)菌和SCFAs含量低于正常健康人群。IBD患者使用產(chǎn)SCFAs的益生元或益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群可明顯改善癥狀[19]。SCFAs對(duì)UC的作用體現(xiàn)在：①丁酸合成和轉(zhuǎn)化異常時(shí)，影響腸上皮細(xì)胞的能量代謝，破壞腸壁黏膜的完整性，腸道通透性增加，導(dǎo)致腸滲漏；②丁酸可調(diào)節(jié)前列腺素(PG)的生成，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞中黏蛋白2(MUC2)表達(dá)[20]，增強(qiáng)患者腸黏膜屏障功能，從而降低UC炎癥水平；③SCFAs與結(jié)腸上皮細(xì)胞GPR43結(jié)合，刺激K+外流和超極化，調(diào)節(jié)炎癥小體的活化，調(diào)控腸上皮完整性[21]。由此可見(jiàn)，SCFAs可從多方面影響UC的發(fā)生、發(fā)展，在疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。

2. 腸易激綜合征(IBS)：IBS是一種持續(xù)或間歇性發(fā)作的功能障礙性腸病，腸滲漏可能是IBS發(fā)生的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，丙酸、丁酸等SCFAs可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞occludin蛋白、緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)，并促進(jìn)AMPK的激活，激發(fā)一系列反應(yīng)來(lái)恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的能量平衡，增強(qiáng)細(xì)胞間的封閉連接，調(diào)節(jié)腸道通透性，改善腸黏膜機(jī)械屏障功能[16]。

3. 食物不耐受綜合征：食物不耐受屬于一種復(fù)雜的變態(tài)反應(yīng)性疾病，是指人體免疫系統(tǒng)將進(jìn)入體內(nèi)的某種或多種食物及其成分視為有害物質(zhì)，產(chǎn)生遲發(fā)性超敏反應(yīng)，該過(guò)程中特異性IgG抗體與食物顆粒形成免疫復(fù)合物，引起腸道和全身多組織炎性反應(yīng)，從而引發(fā)全身各系統(tǒng)的疾病[22]。常見(jiàn)不耐受食物中的化學(xué)成分包括血管活性胺(如組胺)、谷氨酸鹽(如調(diào)味品)、水楊酸鹽、咖啡因等。

食物不耐受在眾多疾病中發(fā)揮重要作用，但觀點(diǎn)不盡相同。部分學(xué)者認(rèn)為食物不耐受產(chǎn)生的IgG抗體可激活腸道免疫細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，導(dǎo)致腸功能紊亂。另有學(xué)者認(rèn)為各種因素?fù)p傷腸黏膜致通透性增加，發(fā)生腸滲漏，食物IgG抗體進(jìn)一步加重腸黏膜損傷，延緩黏膜修復(fù)，導(dǎo)致持續(xù)腸黏膜炎癥，引起腹脹、關(guān)節(jié)疼痛、疲勞、痤瘡、情緒低落、頭痛、體質(zhì)量增加等癥狀[22]。果糖、乳糖、多元醇類(lèi)碳水化合物不易在小腸中吸收，進(jìn)入結(jié)直腸后經(jīng)腸道內(nèi)細(xì)菌酵解，升高腸內(nèi)滲透壓，引起腸滲漏，導(dǎo)致各種腸道不適癥狀，尤其是腸道功能紊亂患者。

四、增效SCFAs、改善腸滲漏的措施

1. 飲食和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)：抗性淀粉、寡糖、菊粉、果膠等在微生物作用下釋放大量SCFAs，是SCFAs的主要來(lái)源，增加鋅、谷氨酰胺、姜黃、維生素D、布拉酵母菌等的攝入也可增加腸道內(nèi)SCFAs含量。簡(jiǎn)而言之，高纖維、低加工、多發(fā)酵、少糖鹽的飲食搭配即可保障腸道健康。有研究[23]顯示，適量運(yùn)動(dòng)可減輕腸滲漏，這是由于運(yùn)動(dòng)能使產(chǎn)SCFAs的微生物豐度增加。運(yùn)動(dòng)鍛煉如慢跑、游泳、瑜伽、深呼吸或其他心理治療(練氣功、種花草、聽(tīng)音樂(lè)、練書(shū)法)等，一方面可強(qiáng)身健體，維持全身器官功能的平衡；另一方面，通過(guò)增強(qiáng)SCFAs對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及腸-腦軸的作用，減少腸滲漏的發(fā)生，進(jìn)而維持結(jié)腸上皮細(xì)胞的形態(tài)和功能，減少疾病的發(fā)生[23-24]。在高脂飲食中添加芒果可調(diào)節(jié)C57BL/6小鼠腸道微生物群和SCFAs的產(chǎn)生，從而提高小鼠腸道對(duì)高脂飲食的耐受性[25]。

2. 補(bǔ)充SCFAs：目前口服攝入乙酸鹽、丁酸鹽等制劑的研究較少見(jiàn)。外源性SCFAs調(diào)節(jié)方法主要包括改善飲食組成、口服益生菌或益生元等，臨床上有一定效果[26]。

高纖維攝食可在結(jié)腸中產(chǎn)生更多的SCFAs，促進(jìn)結(jié)腸微生物群的多樣性[27]。Nagpal等[28]的研究表明，應(yīng)用嬰兒腸源乳桿菌和腸球菌菌株可增加糞便中SCFAs水平，減輕腸道微生物群紊亂，可減輕小鼠和人類(lèi)疾病模型的炎癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)腸無(wú)菌小鼠腸黏膜細(xì)胞能量不足，甚至發(fā)生自噬現(xiàn)象，破壞腸上皮的完整性，給予丁酸后腸黏膜細(xì)胞可恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能。飲用水中添加乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽一周后，可改善慢性社會(huì)心理應(yīng)激引起的腸道損害[29]。進(jìn)入血管的SCFAs也可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦和腦脊液[30]。動(dòng)物飼料中添加乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽或混合物能顯著抑制高脂飼料誘導(dǎo)的小鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)[31]。目前普遍認(rèn)為SCFAs對(duì)宿主的益處遠(yuǎn)勝于弊端，但在某些特定情況下，SCFAs過(guò)高也會(huì)危害宿主[32]，有待深入研究。

3. 藥物治療

①益生菌：益生菌具有一定的調(diào)節(jié)腸微生物穩(wěn)態(tài)作用。雙歧桿菌、布拉酵母等產(chǎn)丁酸菌通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子的水平來(lái)緩解腸滲漏。研究發(fā)現(xiàn)給予肥胖小鼠補(bǔ)充益生元可改善腸滲漏[33]。

②二甲雙胍：有研究[34]顯示二甲雙胍能改善腸滲漏，降低老年患者的炎癥水平。經(jīng)二甲雙胍處理的腸道菌群和其代謝產(chǎn)物會(huì)抑制Wnt信號(hào)，改變腸道干細(xì)胞的分化傾向，增加杯狀細(xì)胞，MUC2分泌增加，直接降低腸道通透性，減輕腸滲漏。

③糞菌移植：改善腸滲漏的關(guān)鍵是重建腸道健康菌群，腸菌移植是重建腸道微生態(tài)的有效措施。有研究[35]顯示，在接受糞菌移植后小鼠腸道中產(chǎn)SCFAs菌群豐度增加，腸黏膜生物屏障功能得到改善，腸滲漏減輕。

五、總結(jié)

SCFAs和腸滲漏與眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?？赏ㄟ^(guò)改善飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)生活方式、去除破壞腸道屏障的因素、補(bǔ)充SCFAs含量、藥物治療等增效SCFAs，減輕腸滲漏，維持完整的腸黏膜屏障。SCFAs可能是腸滲漏的治療靶點(diǎn)，明確SCFAs與腸滲漏的關(guān)聯(lián)并開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物可為腸滲漏的治療提供更多方法。