熊慧芳 劉志堅(jiān) 舒 徐 呂農(nóng)華 祝 蔭

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(330006)

背景：自身免疫性胰腺炎(AIP)是與免疫因素有關(guān)的胰腺慢性炎癥。IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)是AIP常見(jiàn)的胰腺外表現(xiàn)，其最佳治療方案需進(jìn)一步明確。目的：探討AIP尤其是IgG4-SC的臨床診治方式。方法：南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月—2021年5月收治的25例AIP患者納入研究，對(duì)其臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、病理學(xué)表現(xiàn)以及治療方式和臨床結(jié)局進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：25例AIP患者均為I型，男女比例為5.25∶1，平均年齡63.5歲。主要臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸(56.0%)和上腹痛(44.0%)，影像學(xué)表現(xiàn)主要為胰腺增大飽滿、包鞘征、膽總管下段狹窄繼發(fā)膽系擴(kuò)張，伴血清IgG4水平顯著升高。14例IgG4-SC患者中，3例總膽紅素在1～2 倍正常上限(ULN)之間，3例在2～5倍ULN之間，8例>5×ULN。83.3%的患者通過(guò)內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸(EUS-FNA)獲得病理學(xué)診斷。接受單純激素治療與接受膽管支架聯(lián)合或不聯(lián)合激素治療的IgG4-SC患者治療前肝功能無(wú)明顯差異(P均>0.05)，治療后多數(shù)患者肝功能恢復(fù)正常。結(jié)論：AIP是臨床少見(jiàn)疾病，老年男性患者常見(jiàn)，病變常累及膽管引起IgG4-SC，以梗阻性黃疸為首發(fā)表現(xiàn)。激素治療可有效緩解梗阻性黃疸，無(wú)需額外的膽管支架置入。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)由Yoshida等[1]于1995年首次提出，其發(fā)生與免疫因素有關(guān)，是胰腺炎的一種特殊類型。根據(jù)臨床特征和組織病理學(xué)表現(xiàn)，AIP可分為Ⅰ型和Ⅱ型，多數(shù)AIP為Ⅰ型，世界各地報(bào)道的Ⅰ型AIP占80%以上，亞洲國(guó)家占比更高[2]，主要表現(xiàn)為胰腺慢性纖維炎性改變，伴有血清和組織IgG4水平升高。AIP表現(xiàn)為局部病灶時(shí)難以與胰腺癌鑒別，臨床診治較為困難。Ⅰ型AIP可有胰腺外器官累及表現(xiàn)，累及膽管時(shí)引起IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)并出現(xiàn)黃疸，約65%的Ⅰ型患者合并黃疸[3]。然而，由于AIP對(duì)激素治療反應(yīng)迅速，對(duì)于IgG4-SC合并黃疸患者是否需聯(lián)合膽管支架治療目前仍不明確[3-4]。本研究對(duì)近年南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的AIP患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討AIP的臨床診治特點(diǎn)，尤其是IgG4-SC合并黃疸的最佳診治方式。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)納入南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月—2021年5月收治的AIP患者，診斷參照2011年國(guó)際胰腺病學(xué)會(huì)發(fā)布的國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué)、胰腺導(dǎo)管影像學(xué)、血清IgG4水平、其他器官累及、胰腺組織學(xué)五個(gè)主要特征以及對(duì)激素治療的反應(yīng)。確診患者首選口服潑尼松治療，初始劑量為30～40 mg/d，治療4周，而后根據(jù)病情緩解情況每1～2周減量2.5～5 mg，直至病情基本緩解；如病情反復(fù)則再次予激素加量治療，視病情逐漸減量。

二、方法和觀察指標(biāo)

收集、整理研究對(duì)象的相關(guān)資料進(jìn)行回顧性分析。包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、臨床表現(xiàn)、血清IgG4水平、肝功能指標(biāo)、CT/MRI/MRCP表現(xiàn)、內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)表現(xiàn)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancre-atography, ERCP)表現(xiàn)、病理結(jié)果、治療方式和隨訪情況。

EUS檢查(Olympus EU-ME2)可明確胰腺形態(tài)和膽胰管情況，部分患者進(jìn)一步行EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸(EUS-guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)獲取細(xì)胞或組織病理學(xué)結(jié)果。部分合并黃疸患者行ERCP以明確膽管狹窄情況，并予置入膽管支架行膽管引流?；颊咝g(shù)前均簽署操作知情同意書(shū)，禁食8 h以上，操作符合規(guī)范。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床資料

根據(jù)2011年國(guó)際胰腺病學(xué)會(huì)國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，共25例AIP患者納入研究，均為Ⅰ型AIP；男性21例，女性4例，男女比例為5.25∶1；年齡45～83歲，平均(63.5±10.9)歲。主要臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸者14例(56.0%)，上腹痛11例(44.0%)；2例(8.0%)患者有上腹脹、乏力癥狀，2例(8.0%)體格檢查考慮胰腺占位。1例患者合并自身免疫性腎炎；1例因十二指腸漿細(xì)胞浸潤(rùn)致潰瘍、狹窄，行外科手術(shù)治療。

23例患者為初治，11例初治和2例復(fù)發(fā)患者接受激素治療。復(fù)發(fā)患者中1例既往接受激素聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺膽管引流治療，1例接受單純激素治療。

13例接受激素治療者中9例合并黃疸，4例無(wú)黃疸。將25例患者按有或無(wú)黃疸(是否IgG4-SC)分為2組，其治療方式和臨床結(jié)局見(jiàn)表1(未接受干預(yù)者均為拒絕激素或膽管支架置入治療)。

表1 25例Ⅰ型AIP患者的治療方式和臨床結(jié)局

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

21例患者行血清IgG4檢查，其中2例檢測(cè)值在正常范圍內(nèi)，其余19例IgG4顯著升高，超過(guò)正常上限(upper limit of normal, ULN)2倍者2例，超過(guò)檢測(cè)上限者17例。

14例IgG4-SC患者均存在肝功能異常，各指標(biāo)均值分別為ALT(179.3±104.3) U/L(4×ULN)，AST(130.1±61.4) U/L(3×ULN)，總膽紅素(TBil)(131.6±75.8) μmol/L(6×ULN)；3例患者TBil在1～2倍ULN之間，3例在2～5倍ULN之間，8例>5×ULN。12例接受治療的IgG4-SC患者中，單純激素治療組與膽管支架聯(lián)合或不聯(lián)合激素治療組間治療前肝功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05；表2)；除2例分別合并胰腺癌和嚴(yán)重膽道感染者外，其余患者治療后肝功能均恢復(fù)正常。

表2 IgG4-SC患者不同治療組間治療前肝功能比較

三、影像學(xué)表現(xiàn)

所有患者均行上腹部CT檢查，其中9例同時(shí)行上腹部MRI/MRCP檢查，影像學(xué)表現(xiàn)包括胰腺體積增大飽滿、臘腸樣改變、低回聲改變16例，包鞘征4例，局灶性胰腺腫塊3例，膽總管下段狹窄繼發(fā)膽系擴(kuò)張14例，胰管狹窄9例，典型表現(xiàn)見(jiàn)圖1A、1B。22例患者行EUS檢查，表現(xiàn)包括胰腺體積增大飽滿、臘腸樣改變16例，包鞘征5例，局灶性胰腺腫塊6例，膽總管壁增厚呈“三明治”征并膽總管上段擴(kuò)張13例，典型表現(xiàn)見(jiàn)圖1C、1D。6例患者行ERCP檢查，可見(jiàn)膽總管下段不同程度的截?cái)嘈元M窄、上段擴(kuò)張。對(duì)激素治療有反應(yīng)的患者，胰腺增大和膽、胰管狹窄明顯緩解，典型表現(xiàn)見(jiàn)圖1H、1I。

A：MRI示胰腺?gòu)浡孕盘?hào)異常，包鞘征；B：MRCP示膽總管中下段截?cái)?，胰管顯示不清；C：EUS示胰腺回聲均勻減低，包鞘征；D：EUS示膽管壁增厚，雙邊、“三明治”改變；E：HE染色示胰腺腺泡萎縮(×100)；F：HE染色示散在的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維增生伴玻璃樣變性(×100)；G：免疫組化染色示漿細(xì)胞IgG4強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)(×200)；H：激素治療9個(gè)月后MRCP示膽總管中下段和胰管顯影(圖B病例治療后改變)；I：CT示激素治療后胰腺體積縮小，形態(tài)恢復(fù)正常(圖A病例治療后改變)

四、病理學(xué)表現(xiàn)

Ⅰ型AIP的主要病理學(xué)表現(xiàn)為導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)；席紋狀纖維化；閉塞性靜脈炎；大量IgG4陽(yáng)性細(xì)胞(>10/HPF)[5]。本組18例患者行胰腺EUS-FNA獲得細(xì)胞/組織病理學(xué)結(jié)果，病理完全符合或高度提示AIP改變15例(83.3%)，典型表現(xiàn)見(jiàn)圖1E-1G。1例患者因十二指腸潰瘍致狹窄，最終行外科手術(shù)治療，術(shù)后病理示十二指腸降部大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)；1例患者病變累及十二指腸乳頭，局部活檢病理示大量淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

討 論

AIP是有著特殊組織病理學(xué)表現(xiàn)的胰腺慢性炎癥，常伴有IgG4水平升高，激素治療有效；病理學(xué)上可分為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(IgG4相關(guān)性胰腺炎，Ⅰ型)和特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(Ⅱ型)兩種類型。全球范圍內(nèi)以Ⅰ型AIP為主，我國(guó)亦以Ⅰ型多見(jiàn)，約占全部AIP病例的95%[6]。Ⅰ型病例還可累及膽管、腎臟、肺、唾液腺等胰腺外器官，以膽管受累最為常見(jiàn)(60%～74%)[7]，即IgG4-SC，受累部位可見(jiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)[5]。

Ⅰ型AIP多發(fā)生于中老年男性，平均發(fā)病年齡約為60歲[3]，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，包括胰腺和胰腺外表現(xiàn)。多數(shù)患者出現(xiàn)梗阻性黃疸，多為輕中度，也可為重度，病情可呈進(jìn)行性或間歇性。此外，患者可有非特異性的輕度上腹痛或不適，甚至可類似急性胰腺炎，疼痛向背部放射。其他癥狀包括乏力、納差、體質(zhì)量減輕以及糖尿病、腹瀉等胰腺內(nèi)、外分泌功能不全表現(xiàn)。本組25例AIP患者最終診斷均為Ⅰ型，平均年齡 63.5歲，男女比例5.25∶1；主要臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸和上腹痛，1例患者伴自身免疫性腎炎。流行病學(xué)、癥狀和體征以及胰腺外累及情況均與既往報(bào)道一致。

血清IgG4檢測(cè)廣泛應(yīng)用于AIP和其他IgG4相關(guān)疾病的早期診斷和鑒別診斷，但關(guān)于其在療效監(jiān)測(cè)以及復(fù)發(fā)和預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值證據(jù)尚不充分，治療前和治療后高血清IgG4水平可能是AIP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[8]。血清IgG4>2×ULN診斷AIP的敏感性、特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為53%、99%和75%，包括胰腺癌在內(nèi)的非AIP患者可有10%出現(xiàn)輕度IgG4水平升高(<2×ULN)[9]，IgG4水平正常亦不能排除AIP。本研究中21例行血清IgG4檢測(cè)者中19例IgG4>2×ULN，敏感性達(dá)90.5%。

AIP的影像學(xué)特點(diǎn)是胰腺增大和主胰管不規(guī)則狹窄，且常因伴發(fā)IgG4-SC而存在膽管狹窄。雖然ERCP能明確膽胰管狹窄，聯(lián)合細(xì)胞刷檢可排除膽管癌，但刷檢陽(yáng)性率低，難以鑒別AIP與膽管癌所致的膽管狹窄以及胰腺癌所致的胰管狹窄，且ERCP因有術(shù)后胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)而較少單純用于診斷AIP，尤其是在患者有典型“胰腺增大”表現(xiàn)且IgG4升高時(shí)[10]。本組行ERCP者均為因合并黃疸行膽總管支架置入，造影可見(jiàn)膽總管下段不同程度的狹窄。

EUS在AIP的診斷中起重要作用，可有效明確胰腺回聲、大小和膽管壁厚度。AIP在EUS中的表現(xiàn)通常為均勻低回聲改變，本組AIP患者亦以低回聲改變?yōu)橹?，且回聲較均勻，但有1例患者胰腺實(shí)質(zhì)見(jiàn)片狀高回聲，與Okabe等[11]報(bào)道的AIP可表現(xiàn)為類似早期慢性胰腺炎的高回聲改變相一致，考慮可能與不同研究納入的病例疾病處于不同階段有關(guān)。2011年國(guó)際胰腺病學(xué)會(huì)國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦通過(guò)EUS-FNA獲取AIP的組織病理學(xué)診斷[5]，可使用19G或22G穿刺針，診斷率可達(dá)80%～100%[12]，本研究EUS-FNA的病理診斷率為83.3%。19G穿刺針更易獲得充足的組織學(xué)標(biāo)本，但潛在出血風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。較之FNA，細(xì)針穿刺活檢(fine-needle biopsy, FNB)可獲得更多組織條，因而更易獲得1級(jí)組織學(xué)診斷(至少滿足3條組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn))[13]。對(duì)于部分無(wú)法獲取胰腺組織的患者，可于內(nèi)鏡下行十二指腸壺腹部或降部黏膜組織活檢，發(fā)現(xiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞可支持AIP的診斷。本組2例患者病變分別累及十二指腸乳頭和降部，局部活檢病理和術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

本研究中1例AIP患者在隨訪2年后發(fā)現(xiàn)胰腺癌并死亡。Ishikawa等[14]報(bào)道，123例Ⅰ型AIP患者中位隨訪期為55個(gè)月，2例(1.6%)患者在確診后17和22個(gè)月診斷為胰腺癌，表明AIP有合并癌變的可能。此外，亦不能排除患者在確診AIP時(shí)已存在微小胰腺癌病變的可能。胰腺癌患者血清IgG4水平也可上升，并在激素治療后下降，因此，即使胰腺穿刺活檢病理發(fā)現(xiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，且患者對(duì)激素治療有反應(yīng)，也不能完全排除合并胰腺癌的可能，需慎重診斷并密切隨訪監(jiān)測(cè)。

AIP患者通常使用激素治療，但最終是否給予激素治療取決于患者的臨床表現(xiàn)，對(duì)于大部分無(wú)癥狀患者可采取“等待觀察”策略[5]，部分患者可不予任何干預(yù)而自行緩解。激素治療后應(yīng)結(jié)合臨床和影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)估療效，多數(shù)患者的各項(xiàng)指標(biāo)可在2周內(nèi)明顯改善。由于AIP患者一般年齡偏大，且激素治療易引起血糖升高、骨質(zhì)疏松、感染加重等，患者在無(wú)明顯癥狀時(shí)往往會(huì)拒絕接受激素治療，而是在出現(xiàn)IgG4-SC合并黃疸時(shí)接受治療[15]。本研究中14例IgG4-SC合并黃疸患者中9例接受激素治療，而11例肝功能正常者中僅4例接受激素治療。對(duì)于AIP合并梗阻性黃疸患者是否需接受膽管引流治療目前仍不明確。既往常在給予激素治療前行經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮膽管引流，日本2013年AIP共識(shí)指出，合并黃疸的AIP患者在開(kāi)始激素治療前可先行膽管引流[4]。但后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者無(wú)需置入膽管支架，單純使用激素即可緩解黃疸[3,16]。2016年國(guó)際胰腺病學(xué)會(huì)AIP治療共識(shí)指出，對(duì)于無(wú)感染跡象的輕癥黃疸患者，激素單藥治療安全有效，無(wú)需留置膽管支架[8]，但相關(guān)研究樣本量較小或?yàn)榛仡櫺匝芯浚孕栝_(kāi)展更多臨床研究以進(jìn)一步明確。本組14例IgG4-SC合并黃疸患者中6例單純使用激素治療，與置入膽管支架(聯(lián)合或不聯(lián)合激素)治療者相比，兩組治療前肝功能無(wú)明顯差異，治療后無(wú)其他嚴(yán)重合并癥者肝功能均恢復(fù)正常。綜上，單純激素治療用于AIP合并輕中度黃疸患者安全、有效，且可改善膽管壁增厚所致的狹窄。如患者已進(jìn)入病程晚期，則可能因膽管慢性纖維化而導(dǎo)致對(duì)激素治療反應(yīng)降低，但尚未觀察到因激素療效欠佳而需接受長(zhǎng)期支架置入或外引流治療的患者[16]。

綜上所述，AIP是一種少見(jiàn)的特殊類型的慢性胰腺炎，老年男性患者常見(jiàn)，診治較為復(fù)雜。我國(guó)AIP以Ⅰ型為主，與IgG4密切相關(guān)，IgG4在AIP的診斷中參考意義較大，通過(guò)EUS-FNA獲取組織標(biāo)本能有效確診AIP。激素治療可有效緩解病變累及膽管者的IgG4-SC合并黃疸，無(wú)需額外的膽管支架置入。此外，AIP診治過(guò)程中應(yīng)排除胰腺癌并注意存在病程后期并發(fā)胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。