劉利杰 陳 鑫 黃華偉 石 濤 朱曉博 趙玉浩 張祥生

河南大學人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院男科與能量醫(yī)學科（河南鄭州450003）

勃起功能障礙（ED）是男性常見疾病。 目前公認的一線治療方法為口服PDE5i，雖然其療效得到臨床廣泛認可，但仍然對超過30%的中重度ED 患者表現不佳[1]。近十年來，低能量體外沖擊波治療（low-intensity extracorporeal shock wave therapy，Li-ESWT） 因其可以修復病理結構，改善勃起功能而成為ED 治療領域的研究熱點, 研究顯示Li-ESWT 對于輕中度血管性ED 療效顯著[2,3]。 然而Li-ESWT 針對PDE5i 無反應性ED 患者在國內的臨床應用研究還較少， 其安全性及療效需要進一步證實。 因此我們前瞻性的調查了Li-ESWT 針對PDE5i 無反應性ED 患者的療效及安全性?，F匯報結果如下：

對象與方法

一、臨床資料選取

選取2018 年5 月至2019 年10 月在我院門診就診的37 例對PDE5i 無反應的ED 患者作為研究對象。 本臨床研究通過河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準， 所有患者均簽署知情同意書。

二、納入及排除標準

納入標準：①ED 患者，年齡在20-65 歲之間。②ED病史大于6 月， 經過優(yōu)化PDE5i 口服劑量和治療方案（性活動前1h 空腹服用、禁止飲酒、避免高脂肪飲食，給予充分的性刺激）， 嘗試8 次PDE5i 口服藥物治療后，陰莖勃起仍然無法插入陰道完成性交（EHS≤2），勃起功能專項評分(IIEF-EF)≤25 分。③已婚有固定的性伴侶，且在參與研究開始至結束可以維持正常性關系，每周至少嘗試1 次性生活。④生殖激素檢測無異常。排除標準：①被診斷為心因性ED（NPTR 監(jiān)測2 晚，至少1 次勃起事件，陰莖頭部勃起硬度超過60%，且持續(xù)時間大于或等于10min）或有精神疾病者。 ②先天性生殖器畸形和解剖異常者。 ③生殖激素檢查異?；蚪邮芗に刂委煹腅D 患者。 ④前列腺癌根治術后、骨盆損傷或接受放療的ED 患者。 ⑤嚴重心腦血管疾病，不宜進行性生活者。⑥出血性疾病及凝血功能障礙的患者。⑦治療部位有潰瘍、腫瘤等病損者以及陰莖硬結癥患者。

三、治療方案

所有患者治療均采用MEDISPEC 公司所生產的ED1000 低能量沖擊波治療儀， 直徑80mm 聚焦型探頭。 每周治療2 次，治療3 周后，間歇3 周再治療3 周，共12 次治療。 設定0.09mJ/mm2的能量密度，脈沖頻率為120 次/min，分別對陰莖遠、中、近端及左右陰莖腳5個治療點每次300 次沖擊，共1500 次。 治療前充分與患者交流，告知全部治療過程及儀器工作噪音，以消除患者緊張情緒，平穩(wěn)的完成治療。

篩查階段進行體格、病史檢查及生殖激素檢測，對所有PDE5i 無反應的納入患者，在Li-ESWT 治療和隨訪期間所有患者按需服用枸櫞酸西地那非100mg 片劑治療。 分別于治療前統(tǒng)計患者IIEF-EF、EHS 評分和SEP-2、SEP-3。 于治療結束后的4 周，8 周隨訪評估IIEF-EF、EHS 評 分 以 及SEP-2、SEP-3、GAQ-1、GAQ-2，詳見圖1。

圖1 研究流程圖

四、療效觀察指標

①IIEF-EF 調查問卷評分，根據ED 病情輕、中、重度的分級（輕度17-25 分，中度11-16 分，重度0-10 分）治療后最小臨床意義變化量[4]（minimal clinically important difference，MCID)分別為2、5、7 分。 ②勃起硬度評估（EHS）1-4 級。 ③性生活日記問題2(SEP-2):在過去4周內，您的陰莖能插入到您伴侶的陰道內嗎?性生活日記問題3(SEP-3)：在過去4 周內，您的勃起時間足以成功完成性交嗎?④總體評估問卷(GAQ):GAQ-1:在過去4 周內， 您接受的治療對您的勃起功能有改善嗎?GAQ-2:如果是的話，在過去4 周內你進行性活動的能力是否有提高?⑤療程中的不良反應和并發(fā)癥。

五、統(tǒng)計學方法

運用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，對所有服從正態(tài)分布計量資料用±s 表示，治療前后數據均行正態(tài)檢驗后采用配對t 檢驗，計數資料或比率的比較采用行列表資料的x2檢驗。 P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、研究樣本

根據納入及排除標準， 經篩選共納入37 例ED 患者。 在研究期間，6 例患者未完成治療隨訪，其余31 例患者完成研究。 患者年齡（57.45±5.14）歲，IIEF-EF 基線評分(8.77±1.86)分，其中輕度患者0 例、中度患者5 例、重度患者26 例，EHS 評估（1.68±0.48）分，SEP2 和SEP3回答“能”占比均為0。

二、IIEF-EF 和EHS 評分隨訪情況

治療后第4 周及8 周，IIEF-EF 平均分分別為（13.68±3.19）分和（18.06±4.03）分，與治療前（8.77±1.86）分比較有顯著差異（P＜0.05），而且治療后第4 周和8 周隨訪IIEF-EF 評分也有顯著差異（P＜0.05）；EHS 隨訪評估在治療后第4 周及8 周分別為（2.52±0.57）和（2.71±0.64）， 與 治 療 前1.68±0.48 相 比 差 異 顯 著（P＜0.05），Li-ESWT 治療后第4 周和8 周隨訪，EHS 評估比較也有顯著差異（P＜0.05），詳見表1。 根據IIEF-EF 評分最小臨床意義變化量，治療4 周后，4 名中度患者IIEF-EF 評分升高≥5 分， 有效率80%。 14 名重度患者IIEF 評分升高≥7 分， 有效率53.85%， 治療后8 周有效率分別為80%，61.54%， 治療后第4 周和8 周總有效率分別為58.06%和64.52%。 而對于基線EHS 評估≤2 級的31 例患者，治療后第4 周和第8 周分別有17 名和21 名患者EHS 評估≥3 級。

表1 治療前及治療后4 周和8 周IIEF-EF 和EHS 隨訪評分比較

三、SEP 和GAQ 問題隨訪情況

SEP 及GAQ 共4 個問題，患者回答“能”和“有”的隨訪情況， 沖擊波治療前SEP2、SEP3 回答“能” 均為0%，在治療后第4 周后SEP2 54.84%，SEP3 32.26%，治療后第8 周SEP2 67.74%，SEP3 38.71%，與治療前比較均有顯著差異（P＜0.05）。 治療后第4 周GAQ1 58.06%，GAQ2 48.39%。 治療后第8 周隨訪GAQ1 77.42%，GAQ2 67.74%，治療后2 次隨訪比較差異顯著，詳見表2。

表2 治療前及治療后4 周和8 周SEP 和GAQ 隨訪情況

四、不良反應

31 例患者在治療及隨訪期間，均未發(fā)現不良反應。

討 論

PDE5i 無反應性ED 的治療往往是對患者進行控制基礎病因、 優(yōu)化PDE5i 服藥方案或者采用侵入性方案治療，然而這些方法效果不理想或者不被接受。 此外患者常被建議進行他達拉非每日小劑量規(guī)律口服治療，雖然對ED 患者具有良好的耐受性及有效性，但對大多數PDE5i 無反應性ED 患者仍然無效， 而且它可能不會改善陰莖勃起組織的功能， 即使完成1 年的治療，IIEF-EF 評分在停藥后依然會下降至基線值[5]。 自以色列學者Vardi 等將Li-ESWT 應用于ED 的臨床治療，并證明其可以明顯改善ED 患者勃起功能[6]，至今已有多項薈萃分析證實了其能顯著改善ED 患者的勃起功能[7-9]。 之所以設計本研究是因為Li-ESWT 對PDE5i無反應ED 患者的治療研究還較少。

本次研究我們招募了31 例口服PDE5i 無反應的ED 患者完成研究。 該組全部患者EHS 評分≤2，均達不到插入陰道的硬度。 在治療后4 周和8 周，ED 患者在按需口服PDE5i 的情況下分別有54.84%和67.74%的患者勃起硬度達到3 級，足以插入陰道進行性生活，并且療效至少持續(xù)2 個月。 其療效在第8 周較第4 周進一步改善。 根據IIEF-EF 評分最小臨床意義變化量，治療后4 周和8 周分別有18 名和20 名患者評分得到有效改善，總有效率分別為58.06%和64.52%，說明治療后患者在嘗試性交時的效果得到明顯提升。 同時患者針對SEP 及GAQ 的問卷隨訪結果也得到顯著改善。所有患者在治療開始至隨訪結束均未發(fā)現有不良反應出現。 所以，研究證明了Li-ESWT 可以提高PDE5i 治療無效ED 患者對PDE5i 的反應性。

針對口服PDE5i 無反應ED 患者的治療，Gruenwald 等[10]較早將Li-ESWT 應用于PDE5i 無反應ED 患者，使用0.09mJ/mm2的能量密度，脈沖頻率為120 次/min， 治療后2 月隨訪有72.4%的患者口服PDE5i 后EHS 評估達到3 級， 勃起功能得到顯著改善，IIEF-ED平均評分由8.8 分升高到18.8 分， 同時證明IIEF 評分與陰莖血流動力學的改善直接相關。 我們的研究在治療后第8 周隨訪， 有67.74%的患者EHS 評估達到3級，IIEF-EF 平均評分由8.77 分升高到18.06 分， 兩研究結果較為接近。 此外，Kitrey 等[11]一項隨機雙盲對照研究將55 例患者隨機分組，其中治療組37 例，對照組18 例， 同樣采取0.09mJ/mm2 的能量密度， 脈沖頻率120 次/min。治療結束第4 周后隨訪結果顯示治療組有54.1%的患者陰莖勃起足以插入陰道，而對照組沒有患者EHS 評估達到3 級。 隨后將對照組采用治療組的方案同樣進行Li-ESWT 治療后發(fā)現有56.3%的患者EHS評估達到3 級， 清楚地證明了Li-ESWT 可以提升重度ED 患者對PDE5i 的反應性，但該對照研究隨訪時間較短，僅說明了治療后第4 周的研究結果。 我們的研究結果在治療結束后第4 周，有54.84%的患者EHS 評估達到3 級，IIEF-EF 平均評分升高了4.91 分， 在第8 周IIEF-EF 平均評分較治療前升高了9.29 分， 勃起功能進一步得到顯著改善，證明了Li-ESWT 提升PDE5i 無效ED 患者對PDE5i 反應性的療效在治療結束后至少持續(xù)改善兩個月。 不同的沖擊波治療儀設置不同的參數或者不同的治療方案導致治療效果不盡相同，Wang 等[12]研究應用0.05mJ/mm2較低能量密度的沖擊波，該研究采用了更多的治療點以及沖擊波釋放次數， 治療后第4 周及8 周分別有58%和71%的患者EHS 達到3級，其GAQ1 和GAQ2 均回答“有”的患者在治療后第8 周比例為74%， 而我們的研究GAQ1 占比77.4%，GAQ2 占比67.7%，結果也較為接近。 Palmieri 等[13]應用0.25mJ/mm2較高能量密度的沖擊波治療PDE5i 無反應的ED 患者，結果在治療后第4 周67.9%的患者改善了對PDE5i 的反應性。所以，對于口服PDE5i 無效且拒絕進行其它侵入性治療方案的ED 患者，Li-ESWT 是一種治療選擇， 但其能夠產生最佳臨床效果的治療方案還需大量、長期、多中心對照研究去明確。

Li-ESWT 治療PDE5i 無反應性ED 患者的機制尚未完全闡明， 其可能的作用機制： 對PDE5i 無反應的ED 患者大多合并高血壓、糖尿病、血脂異常等基礎疾病，而這些基礎疾病可導致陰莖海綿體纖維化、內皮細胞和平滑肌細胞凋亡以及神經病變， 嚴重影響男性在受到性刺激時神經末梢及內皮細胞NO 細胞遞質的釋放，不能有效激活腺苷酸環(huán)化酶（SGC），導致海綿體內第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）生成減少，故患者對PDE5i表現無反應性。 而現有基礎研究表明Li-ESWT 可以恢復鈍化的陰莖海綿體內皮一氧化氮合酶（eNOS）和海綿體神經元一氧化氮合酶（nNOS）水平[14,15]。 所以Li-ESWT 在一定程度上恢復了陰莖海綿體內皮和神經的功能，改善NO 神經遞質的釋放，從而使PDE5i 無反應的ED 患者轉變?yōu)橛蟹磻?/p>

我們的研究也存在一些局限性， 首先研究設計是單臂前瞻性研究， 沒有對照組及不同的治療方案進行比較。 其次研究樣本量相對較少、隨訪時間較短，其長期療效需要進一步的觀察。 此外，缺乏陰莖血流動力學等客觀參數的評估。 Li-ESWT 在臨床的應用中被證實可以改善口服PDE5i 無效ED 患者對PDE5i 的反應，具有很好的安全性和療效。 而且操作簡單，患者依從性較好，因此對于PDE5i 無效的ED 患者，將來Li-ESWT可能作為一種治療手段與PDE5i 聯合廣泛應用于臨床治療。

總之，本研究證實了Li-ESWT 可以改善PDE5i 無反應性ED 患者對PDE5i 的反應性，顯著改善了ED 患者的勃起功能，無明顯不良反應，值得進一步的臨床推廣應用。