呂 玥，王 麟，楊艷茹，閻 姝*

（1.天津市南開醫(yī)院，天津 300100； 2.天津市武清第二人民醫(yī)院，天津 301700； 3.天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070）

尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsades de pointes，Tdp）是一種特殊類型的多形性室性心動過速，因形如圍繞等電位線扭轉(zhuǎn)而得名，Q-T 間期延長可誘發(fā)Tdp［1］，甚至進展為心室纖顫或猝死。Tdp 的病因分為先天性和獲得性兩大類，先天性Tdp 主要由先天性長Q-T綜合征引起，主要因先天性離子通道功能異常的基因缺陷等因素，而獲得性Tdp 由年齡、性別、原患基礎(chǔ)疾病、藥源性、電解質(zhì)紊亂等綜合因素引起。其中藥源性因素包括藥物合理使用時藥物本身副作用、藥物用法用量不適宜、以及藥物間配伍產(chǎn)生的不良反應(yīng)。本文將對129 例藥源性Q-T 間期延長伴Tdp 的個案報道進行詳細分析，探討其誘發(fā)因素，分析藥源性Tdp 臨床特征，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索建庫以來至2019 年12 月醫(yī)知網(wǎng)、Cochrane Library、Pubmed、OVID、萬方、維普、中國知網(wǎng)等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫有關(guān)藥源性Q-T 間期延長伴Tdp 的相關(guān)文獻報道，以“尖端扭轉(zhuǎn)”、“Torsades de pointes”、“Tdp”為搜索詞進行全文檢索，共檢索到15 867 篇文獻，手工檢索Tdp 的個案臨床報道，剔除資料不全、重復(fù)報告病例、綜述、先天性長Q-T 綜合征等非獲得性因素、自殺服用極量藥物引起中毒以及獲得性因素中不包含藥源性因素的個案報道。符合入組條件的117 篇個案報道文獻，總計129 例患者。通過查閱文獻全文篩選病例資料進行歸類、統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布 129 例發(fā)生Tdp 患者中，男性38 例，占 29.46%；女性 91 例，占 70.54%，男、女比例約3∶7?；颊吣挲g 17～89 歲，平均（59.57±15.68）歲。發(fā)生Tdp 患者的年齡與性別分布見表1。

表1 發(fā)生Tdp 患者年齡與性別分布

2.2 原患基礎(chǔ)疾病 129 例患者中，原患基礎(chǔ)疾病包括基礎(chǔ)心臟疾?。ü谛牟?、心臟瓣膜病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病、擴張性心肌病、原發(fā)性高血壓、心律失常、心衰）、感染性疾?。毦腥荆?、感染后發(fā)熱、糖尿病、焦慮癥、抑郁癥、腦梗死、腦退化癥、腎臟疾病、貧血，其中患者有基礎(chǔ)心臟疾病的99 例，占76.74%。

2.3 電解質(zhì)情況 在納入的129例中，血清鉀在3.5mmol/L以下的34 例；血清鉀在3.5～5.5 mmol/L 正常范圍的40例，其中包含 3.5～4.0 mmol/L 的 22 例，4.0 以上的18例；還有19 例血清鉀僅報道在正常范圍內(nèi)（具體數(shù)值不詳）；另外36 例血清鉀文獻未提及。在納入的129 例中，低鎂血癥3 例，血清鎂在正常范圍46 例，文獻未提及 80 例。

2.4 誘發(fā)藥物分布 在129 例患者中，誘發(fā)Tdp 的藥品主要為心血管系統(tǒng)藥物及抗感染藥物，誘發(fā)Tdp 的藥物種類主要有喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、Ⅲ類抗心律失常藥、強心苷、利尿劑、β 受體阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、多塞平）、選擇性5-HT 再攝取抑制劑（西酞普蘭）、吩噻嗪類抗精神病藥（氯丙嗪）、腦退化癥用藥（多奈哌齊）以及部分中成藥，見表2。

2.5 用藥后發(fā)病時間 用藥后24 h 以內(nèi)發(fā)生Tdp 占34.88%，用藥后72 h 發(fā)生Tdp 占49.60%，用藥后1 周以內(nèi)發(fā)生Tdp 占73.63%，用藥后1 周以上發(fā)生Tdp 占26.36%，見表3。

2.6 臨床癥狀 藥物引發(fā)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)具有多樣性，除心電監(jiān)護提示的Tdp 等心律失常外，常累及多個系統(tǒng)及器官。對其不良反應(yīng)進行歸類，主要表現(xiàn)可見表4。其中以神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損害最為常見。

2.7 心電圖特點 129 例患者均出現(xiàn)Q-T 間期的延長，同時伴隨頻發(fā)室早、單源性室早、多源性室早、多形性室早、室早二聯(lián)律、胸導(dǎo)聯(lián)T 波倒置，T 波電交替、廣泛性缺血型ST-T 改變、有R on T 現(xiàn)象、短陣室速、Ⅱ、Ⅲ、aVL、aVF、V4～V6 導(dǎo)聯(lián) T 波低平、平坦或倒置、室早的ST 段呈損傷型抬高、下壁及前側(cè)壁T 波改變等心電圖變化。其中46 例在Tdp 發(fā)生前伴頻發(fā)室早，占35.66%。

2.8 治療與轉(zhuǎn)歸 在治療上，129 例個案報道均立即停用可疑藥物，分別給予吸氧、心臟按壓、150～360 J 電擊復(fù)律（包括同步電除顫和非同步電除顫）或體內(nèi)ICD放電，補鉀糾正低鉀血癥、補鎂促進鉀離子內(nèi)流和穩(wěn)定靜息電位和泵入異丙腎上腺素激動β1和β2受體，阻斷心臟迷走神經(jīng)興奮，提高心率。部分患者植入臨時或永久性起搏器。其中，部分患者在發(fā)生Tdp 的治療中被予以胺碘酮75～150 mg 靜脈推注，再以10～60 ml/h泵入或300 mg 靜滴。在129 例個案報道中，125 例予以糾正血鉀、提高心率、糾正QT 間期，Tdp 消失后未再出現(xiàn)不適癥狀，預(yù)后良好，1 例死亡，3 例治療結(jié)果文獻未提及。

表2 誘發(fā)藥物分布

表3 用藥后發(fā)病時間

表4 發(fā)生Tdp 伴隨臨床癥狀及累及系統(tǒng)/器官

3 討論

3.1 患者年齡和性別 本分析發(fā)現(xiàn)，60 歲以上發(fā)生Tdp 的患者數(shù)量高達75 例，占58.14%，提示高齡是誘發(fā)Tdp 的重要因素之一。其中男女比例3∶7，提示女性是誘發(fā)Tdp 的一個獨立危險因素，這可能與性激素影響離子通道的蛋白質(zhì)表達和功能有關(guān)［2］。隨著年齡的增長，老年人肝腎功能逐漸減退，藥物在體內(nèi)代謝及排泄速度緩慢，易造成蓄積，也是誘發(fā)Tdp 的原因之一。因此，臨床應(yīng)重點關(guān)注中老年患者的用藥及心電監(jiān)護情況，酌情減少給藥劑量。

3.2 原患基礎(chǔ)疾病 在納入的129 例患者中，含基礎(chǔ)心臟疾病的患者99 例，占76.74%。若患者患有房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常，可導(dǎo)致早期后除極，進而誘發(fā)Tdp。若有缺血性心臟病等器質(zhì)性心臟病，可導(dǎo)致心肌重構(gòu)，使心肌復(fù)極過程受到影響，導(dǎo)致Q-T 間期延長，從而誘發(fā)Tdp［3］。老年人基礎(chǔ)疾病多，聯(lián)合用藥種類及數(shù)量也隨之增加，藥物間更易發(fā)生相互作用，也是誘發(fā)Tdp 的原因之一，因此應(yīng)謹慎選擇老年患者用藥品種。部分患者伴發(fā)熱癥狀，經(jīng)皮膚大量失鉀，造成低鉀，同樣易誘發(fā)Tdp。

3.3 電解質(zhì) 通過129 例患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清鉀低于4.0 mmol/L 時，發(fā)生Tdp 的構(gòu)成比顯著上升，提示血鉀偏低也是導(dǎo)致Tdp 的誘因之一。因此，建議存在發(fā)生心律失常高危因素的患者將血鉀控制在4.0～4.5 mmol/L［4］。心肌細胞的電活動受體內(nèi)血清鉀的影響，低血鉀抑制復(fù)極電流的快延遲整流（Ikr），延長Q-T 間期，增加離散度，誘發(fā)Tdp［5］。引起血鉀偏低除了自身攝入不足和排出過多外，還需考慮藥源性因素：長期或大劑量應(yīng)用噻嗪類或袢利尿劑等排鉀利尿劑；大劑量的瀉藥導(dǎo)致腹瀉引起電解質(zhì)紊亂；糖皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用；氨基糖苷類可致腎損害，使重吸收發(fā)生障礙而導(dǎo)致低血鉀［6］；喹諾酮類藥物通過抑制HERG 鉀離子通道引起低血鉀［6］；部分糖尿病患者平時應(yīng)用的胰島素或在輸注葡萄糖時加入的胰島素都會增高細胞膜上的Na--K+-ATP 酶的活性，促進K+進入細胞內(nèi)，使血鉀降低。嚴重低鉀血癥本身就可引起惡性心律失常，因此臨床要引起足夠的重視，對于血鉀低的患者，可以口服和（或）靜脈補鉀，無糖尿病的患者可以多食含鉀高的食物，例如香蕉等。并且我們還應(yīng)注意化驗室指標(biāo)存在一定的局限性，如酸中毒時，K+由細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)移，血鉀數(shù)值就會受到影響［7］。

同時鎂的缺乏也是Tdp 發(fā)生的誘因之一［7］。血清鎂低于0.75 mmol/L 即為低鎂血癥。鎂離子可激活Na+-K+-ATP 酶活性，促進鉀內(nèi)流，升高細胞內(nèi)血清鉀水平，若鎂離子缺乏也會導(dǎo)致鉀離子的缺乏，因此，缺鎂與缺鉀通?；ハ喟殡S發(fā)生。結(jié)合129 例患者數(shù)據(jù)，低鎂血癥3 例，血清鎂在正常范圍46 例，文獻未提及80 例，說明臨床實際工作中對患者血清鎂的情況重視不足。

3.4 藥物誘發(fā)Tdp 的機制 藥物誘發(fā)Tdp 的原因包括藥物本身引起Q-T 間期延長、同時應(yīng)用2 種及2 種以上Q-T 間期延長的藥物以及同時應(yīng)用藥物誘發(fā)QT 間期延長藥物導(dǎo)致Tdp?，F(xiàn)將對納入病例中引起Tdp的主要藥物進行分析。

3.4.1 喹諾酮類藥物 通過抑制心室肌細胞膜上的HERG 鉀離子通道［8］，減少 K+外流，引起心肌細胞動作電位的復(fù)極化3 期時程延長，導(dǎo)致Q-T 間期延長，易損期延長，誘發(fā)惡性心律失常，甚至 Tdp［9-10］。129 例患者中，用到喹諾酮類藥物的患者19 例，其中1 例24 h內(nèi)給予患者2 次300 mg 左氧氟沙星，第2 次給藥是在14 h 后，當(dāng)給予約40 min 時，發(fā)生Tdp。左氧氟沙星濃度依賴型，應(yīng)1 次/d 給藥。左氧氟沙星說明書中明確規(guī)定“當(dāng)給藥劑量為250～500 mg 時，輸注時間不應(yīng)少于60 min；當(dāng)給藥劑量達到750 mg，輸注時間不應(yīng)少于90 min”，因此該患者給藥劑量、給藥頻次及輸注時間不符合說明書要求。對于既往有心臟疾病的患者應(yīng)慎用喹諾酮類藥物，同時應(yīng)控制輸注濃度和速度。從表2可見，喹諾酮類藥物與其他可能延長Q-T 間期的藥物如胺碘酮、紅霉素、抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥合用時可能增加心臟毒性，應(yīng)避免與上述藥物合用。喹諾酮類藥物為濃度依賴型，應(yīng)注意給藥頻次和輸注速度，減少因藥品使用過程中操作不當(dāng)引起不良反應(yīng)。

3.4.2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 滴速過快易致心臟毒性［11］，表現(xiàn)為心電圖復(fù)極異常、心律失常、Q-T 間期延長及Tdp。提示大環(huán)內(nèi)酯類藥物滴注速度不宜過快，否則易誘發(fā)Tdp。

3.4.3 胺碘酮 為Ⅲ類抗心律失常藥物，通過抑制3 相復(fù)極電流的快延遲整流（Ikr）和慢延遲整流（Iks），使心房和心室肌纖維動作電位時程（APD）延長，廣泛適用于室性和室上性快速心律失常。通常情況下Ⅲ類抗心律失常藥多作用于鉀通道阻斷劑Ikr，當(dāng)心率減慢時，該通道阻滯劑作用增強，使離散度加大，易誘發(fā)Tdp［5］。胺碘酮對竇房結(jié)和房室交界區(qū)有抑制作用，使復(fù)極延長，Q-T 間期延長，但不增加離散度［12］，因此極少致心律失常，但當(dāng)患者自身低血鉀或胺碘酮合用排鉀利尿劑導(dǎo)致低血鉀時，易誘發(fā)Tdp。胺碘酮與細胞色素P450 存在相互作用［13］，胺碘酮通過抑制肝臟代謝酶，增加其代謝底物如阿米替林、多塞平、西酞普蘭、紅霉素、克拉霉素、華法林血藥濃度。使用胺碘酮時應(yīng)嚴格遵守其適應(yīng)證、使用方法和劑量，密切注意心電圖QT 間期變化，一旦有發(fā)生Tdp 的危險，應(yīng)及時調(diào)整劑量或停藥觀察。

Ⅲ類抗心律失常藥物伊布利特主要激活內(nèi)向鈉電流，可延長心室肌的有效不應(yīng)期和Q-T 間期，增加跨室壁復(fù)極離散度，誘發(fā)Tdp［14］。結(jié)合搜集7 例應(yīng)用伊布利特后誘發(fā)Tdp 的患者，均采用靜脈給藥方式，均在給藥過程中至給藥后1 h 期間發(fā)生Tdp。因此，臨床實際工作中，留意說明書中注意事項及禁忌，Q-T 間期超過440 ms 不能應(yīng)用伊布利特。

3.4.4 強心苷地高辛 具有心臟毒性，尤其在低血鉀的情況下，常見于室性早搏和室上性心動過速等心律失常。地高辛具有正性肌力、負性頻率等作用特點，尤其是合用β 受體阻斷劑，可減慢心室率，導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯，易誘發(fā)Tdp。地高辛治療窗窄，易發(fā)生中毒，與丙胺太林、胺碘酮、螺內(nèi)酯、紅霉素、克拉霉素、四環(huán)素、普羅帕酮、維拉帕米、環(huán)孢素合用，都可使地高辛的血藥濃度增加，導(dǎo)致心臟毒性［15］。地高辛聯(lián)合抗心律失常藥，兩藥同時減慢心率，更易誘發(fā)Tdp。不僅如此，胺碘酮可通過降低腎臟清除率，使地高辛藥物血藥濃度升高，造成心動過緩，增加Tdp 發(fā)生風(fēng)險，此時洋地黃類藥物應(yīng)停藥或?qū)⒔o藥劑量減半。丙胺太林通過抑制腸蠕動，使地高辛在腸道中不斷被吸收。大部分廣譜抗生素通過殺死腸道細菌以減少地高辛的降解，增加生物利用度。環(huán)孢素可使地高辛血藥濃度增加而致中毒。合用排鉀利尿劑降低血鉀導(dǎo)致地高辛中毒。

3.4.5 噻嗪類和袢利尿劑等排鉀利尿劑 可引起低鉀血癥，增加誘發(fā)Tdp 的危險。復(fù)方羅布麻降壓片中含氫氯噻嗪成分，長期服用易造成低血鉀。因此，臨床上應(yīng)關(guān)注含西藥成分中成藥的配伍禁忌和不良反應(yīng)，做好患者的用藥教育。

3.4.6 選擇性5-HT 再攝取抑制劑 西酞普蘭和吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪通過阻斷心臟HERG 的K+通道，導(dǎo)致動作電位延長，Q-T 間期延長，誘發(fā) Tdp［16-17］。SFDA 規(guī)定服用西酞普蘭的老年人（＞65 歲）每日最高劑量為20 mg，成年人則不超過40 mg，結(jié)合搜集到的病例，筆者發(fā)現(xiàn)納入的其中1 例患者62 歲女性，加用西酞普蘭 20 mg/次，1 次/d，1 周后調(diào)至 40 mg/次，1 次/d，在用藥16 d 后發(fā)生暈厥，心電監(jiān)護示Tdp，該患者的用藥劑量在正常范圍內(nèi)，同樣發(fā)生Tdp，提示正常使用劑量下的Tdp 高危患者也同樣有發(fā)生風(fēng)險，因此筆者建議對于存在Tdp 高位風(fēng)險的患者，建議更換為其他藥物。

阿米替林、多塞平為三環(huán)類抗抑郁藥，均有致心律失常作用［18-19］，故有基礎(chǔ)心臟病患者應(yīng)減量，還應(yīng)避免同時合用延長Q-T 間期的藥物，如莫西沙星等。根據(jù)時辰藥理學(xué)理論，夜間睡眠時Q-T 間期會延長，因此應(yīng)避免夜間服藥。

3.4.7 腦退化癥用藥 多奈哌齊可致心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)進而導(dǎo)致Q-T 間期延長，誘發(fā)Tdp［20］。

3.5 發(fā)生時間及臨床癥狀 結(jié)合129 例患者的文獻數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，Ⅲ類抗心律失常藥胺碘酮采用靜脈推注的給藥方式多在24 h 內(nèi)誘發(fā)Tdp，而采用口服和靜脈滴注發(fā)生Tdp 的時間多在72 h 以后，甚至1 周以上。伊布利特采用靜脈推注或靜脈滴注的給藥方式發(fā)生Tdp都在24 h 內(nèi)。提示初始治療階段給予負荷劑量的Ⅲ類抗心律失常藥較維持劑量誘發(fā)Tdp 的時間短，應(yīng)注意監(jiān)測心電監(jiān)護。而長期應(yīng)用索他洛爾或胺碘酮，即使小劑量口服給藥，若給藥療程過長，也易導(dǎo)致蓄積中毒，誘發(fā)Tdp。提示對于Ⅲ類抗心律失常藥短時負荷劑量和長期應(yīng)用小劑量均易誘發(fā)Tdp，因此建議在應(yīng)用該類藥物時應(yīng)權(quán)衡利弊，避免長期應(yīng)用或短時間大劑量給藥。喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物誘發(fā)Tdp 多發(fā)生在1 周之內(nèi)，單獨應(yīng)用抗抑郁藥和抗精神藥發(fā)生Tdp 的時間在1 周以上。上述藥物誘發(fā)Tdp 時間不同可能與劑量依賴性Q-T 間期延長有關(guān)。從表4 可知，發(fā)生Tdp的患者以神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損害最為常見，意識障礙或喪失、抽搐、心悸、胸悶憋氣、頭暈、心臟驟停、呼吸困難、惡心嘔吐、黑蒙為主要特征。因此，臨床上應(yīng)結(jié)合上述癥狀特征予以重視，做到盡早識別，及時處理。

3.6 心電圖特點 須密切關(guān)注心電監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)心電圖的動態(tài)改變，如Q-T 間期延長、頻發(fā)室性早搏、R on T 現(xiàn)象、房室傳導(dǎo)阻滯等，其中Q-T 間期延長、T-U波異常、T 波電交替可作為 Tdp 發(fā)生的預(yù)警信號［1］。

3.7 藥源性Tdp 的處理和轉(zhuǎn)歸 根據(jù)《心律失常緊急處理專家共識》，對于已發(fā)生的藥源性Q-T 間期延長引起的Tdp，應(yīng)立即停用可疑藥物，給予鎂和鉀抑制早期后除極，使血清鉀維持在4.5～5.0 mmol/L，直至Tdp消失和QT 間期維持在正常范圍，同時采用異丙腎上腺素提高心室率，室顫和心臟停跳者，予以電復(fù)律［21］。在納入的129 例發(fā)生Tdp 患者中，個別患者的治療過程中存在予以胺碘酮、左氧氟沙星等可能會加重Tdp藥物的現(xiàn)象，這種治療方案是不合理的。在129 例病例中，125 例預(yù)后良好，1 例死亡，3 例治療結(jié)果文獻未提及。提示臨床應(yīng)加強對Tdp 的認知與識別，并且通過正確的處理方式提高治療效果，降低病死率。

4 結(jié)語

結(jié)合129 例病例，抗心律失常藥物和非抗心律失常藥物均可誘發(fā)Tdp。應(yīng)用藥物期間，應(yīng)密切監(jiān)測心電監(jiān)護，留意心電圖動態(tài)改變，以及禁止同時應(yīng)用2 種及以上會引起Q-T 間期延長的藥物。除藥物機制本身原因外，給藥劑量及用法也是誘發(fā)Tdp 的原因之一。臨床工作中，應(yīng)留意藥品說明書注意事項及禁忌，留意滴速、給藥劑量以及含西藥成分的中成藥。同時患者的高齡、女性、基礎(chǔ)疾病、低鉀血癥也可能是發(fā)生Tdp 的誘因。對于計劃應(yīng)用易誘發(fā)Tdp 藥物的患者，應(yīng)進行心臟風(fēng)險篩查。同時建立醫(yī)師處方和醫(yī)囑警報系統(tǒng)，識別任何有顯著Q-T 間期延長病史的患者，以評估用藥風(fēng)險。Q-T 間期延長意味著心肌復(fù)極過程的延長，即心肌易損期相應(yīng)延長，易誘發(fā)Tdp。對于既往出現(xiàn)過Q-T 間期延長的患者，應(yīng)避免應(yīng)用延長Q-T 間期的藥物。對于Q-T 間期延長而導(dǎo)致的Tdp，應(yīng)立即停止可疑藥物并去除誘因，給予鎂劑和鉀劑終止發(fā)作，提升心室率等措施，避免應(yīng)用可能會進一步延長Q-T 間期的藥物。