高 明，李夢(mèng)依，馬青青，史 昊，楊玉丹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

腦膠質(zhì)瘤臨床常見，治療難度大，手術(shù)難以切除干凈，即使接受了術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放、化療，仍然有大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后療效差，無標(biāo)準(zhǔn)治療策略[1-3]。替莫唑胺作為抗腫瘤化療藥物，由于其穿透血腦屏障能力強(qiáng)，目前廣泛應(yīng)用于顱內(nèi)腫瘤[4]。然而，替莫唑胺用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的總體緩解率不甚理想。腦膠質(zhì)瘤富含血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，并且過表達(dá)與高度惡性和預(yù)后不良相關(guān)[5-7]。因此，抗VEGF抗體如貝伐單抗，及抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)小分子抑制劑如阿帕替尼等已用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者[8]。替莫唑胺聯(lián)用阿帕替尼對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤具有較好的臨床療效[9-10]。但是該聯(lián)合療法增加了不良反應(yīng)，一定程度上影響了患者的生活質(zhì)量。如何進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效，改善患者的生活質(zhì)量，是亟待解決的問題。

鴉膽子油乳是從中藥鴉膽子中提取的，其可以通過血腦屏障，目前已被應(yīng)用于全身多種腫瘤的治療[11-12]。本文主要分析鴉膽子油乳聯(lián)合阿帕替尼及替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效及對(duì)患者免疫功能的影響，并探討其安全性，期待為復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者提供更廣闊的治療空間。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入組2016年6月至2018年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)為復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤(WHO評(píng)定的Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí))患者52例，男32例，女20例，年齡20～66歲，平均年齡43歲。所有患者曾接受過手術(shù)及術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)STUPP方案化療同步放療，術(shù)后平均復(fù)發(fā)時(shí)間8.5個(gè)月。所有患者通過磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)證實(shí)存在可測(cè)量病灶。52例患者隨機(jī)平分為2組，A組26例給予為替莫唑胺(北京雙鷺?biāo)帢I(yè))及阿帕替尼治療，B組26例給予鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺及阿帕替尼治療。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該項(xiàng)研究已獲批于本院倫理委員會(huì)，且所有患者均簽署了知情同意文書。見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 治療方法A組、B組患者均給予護(hù)胃、護(hù)肝、減輕水腫、止吐等治療。A組治療方案：替莫唑胺起始用量150 mg/(m2·d)，連用5 d，28 d為1個(gè)周期；同時(shí)口服甲磺酸阿帕替尼500 mg/d進(jìn)行治療。B組治療方案：在A組治療方案基礎(chǔ)上，服藥當(dāng)天聯(lián)合應(yīng)用鴉膽子油乳30 mL/d靜脈滴注，定期監(jiān)測(cè)血壓，并每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。根據(jù)不良反應(yīng)情況調(diào)整替莫唑胺及阿帕替尼用量。所有入組患者至少連續(xù)治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：既往已接受過手術(shù)、放療和替莫唑胺化療失敗的患者;無嚴(yán)重的臟器功能損害；生存期預(yù)計(jì)>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn): 新診斷未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的膠質(zhì)瘤; 近期出血史或腦卒中病史;患有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；使用其他免疫制劑者。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)以及客觀緩解率(以CR+PR計(jì)算)。生存評(píng)估應(yīng)用疾病無進(jìn)展生存期和總生存期，疾病無進(jìn)展生存期和總生存期計(jì)算從膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后治療開始。采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量。不良反應(yīng)參照WHO(1998年)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.5 免疫功能監(jiān)測(cè)治療前后分別抽取靜脈血3 mL，利用流式細(xì)胞儀來進(jìn)行分析T細(xì)胞總數(shù)(CD3+)、CD4+ T細(xì)胞數(shù)及CD4+/CD8+值。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較治療后，B組客觀緩解率為69.23%，高于A組的38.46%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.026)。見表2。

表2 2組患者近期療效比較

2.2 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群變化比較治療后，A組CD3+ T細(xì)胞、CD4+輔助性T細(xì)胞、CD4+/CD8+較治療前顯著降低(P均<0.05)，而B組上述指標(biāo)較治療前顯著升高(P均<0.05)，且均顯著高于A組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群變化比較

2.3 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較治療后，B組KPS評(píng)分高于治療前，且高于A組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較B組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且不良反應(yīng)輕微可耐受，對(duì)癥處理后消失。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較

2.5 2組疾病無進(jìn)展生存期和總生存期比較B組6個(gè)月疾病無進(jìn)展生存率65.4%、中位疾病無進(jìn)展生存期7.56個(gè)月(95%CI:5.72～9.40個(gè)月)、中位總生存期10.14個(gè)月(95%CI:8.59～11.70個(gè)月)，均明顯高于A組的46.2%、5.78個(gè)月( 95%CI:4.64～6.92個(gè)月)、8.73個(gè)月(95%CI:8.22～9.25個(gè)月)(P均<0.05)。見圖1、2。

圖1 2組患者疾病無進(jìn)展生存曲線比較

圖2 2組患者總生存曲線比較

3 討論

膠質(zhì)瘤是原發(fā)性中樞系統(tǒng)的惡性腫瘤,其復(fù)發(fā)率及死亡率極高。盡管術(shù)后常規(guī)進(jìn)行放、化療，但復(fù)發(fā)率仍然居高不下。替莫唑胺為新型烷化劑,易透過血腦屏障，口服吸收充分，是一種廣譜抗腫瘤藥物。替莫唑胺目前應(yīng)用較為廣泛，但由于腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，療效令人不甚滿意。迄今為止，復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。治療策略的選擇通常是在對(duì)患者的總體狀況、復(fù)發(fā)性腫瘤的位置和先前治療的有效性等進(jìn)行全面評(píng)估后決定的。

VEGF、VEGFR在各種腫瘤細(xì)胞的表面過度表達(dá)，是影響血管生成的重要配體和受體?？寡苌芍委熌軌蚋纳颇[瘤微環(huán)境，促使腫瘤血管正?；?。這種作用可能是聯(lián)合抗血管生成和細(xì)胞毒性療法治療獲益的基礎(chǔ)[13-14]。阿帕替尼和貝伐單抗均為抗血管生成劑，但前者比貝伐單抗具有某些優(yōu)勢(shì)。阿帕替尼是口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，其靶標(biāo)是VEGFR-2的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。與貝伐單抗不同，阿帕替尼可通過細(xì)胞內(nèi)自分泌VEGF信號(hào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[15-16]。此外，阿帕替尼還可以抑制c-Kit、c-SRC、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β和MET，直接發(fā)揮抗腫瘤作用[17-18]。近年來，阿帕替尼聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者中取得了一定療效。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺組客觀緩解率為45%(9/20)，疾病控制率為90%(18/20)，中位總生存期為9個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥阿帕替尼或者替莫唑胺組。我們課題組前期研究[10]發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺密集方案聯(lián)合阿帕替尼治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤，患者KPS評(píng)分等在短期內(nèi)得到明顯改善，瘤周水腫明顯減輕，且較單純應(yīng)用替莫唑胺密集方案，疾病無進(jìn)展生存期得到延長(zhǎng)，總體生存期亦有所延長(zhǎng)。

如何進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效，改善患者的生活質(zhì)量，是亟待解決的問題。近年來,隨著中醫(yī)中藥的不斷發(fā)展,中藥制劑在膠質(zhì)瘤治療的應(yīng)用中越來越廣泛,并取得了一定效果。鴉膽子油乳是從草本植物鴉膽子中提取的水包油劑，可完全通過血腦屏障并在顱內(nèi)達(dá)到較高濃度。大量研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳注射液與放療或化療藥物聯(lián)用有減毒增效、提高機(jī)體免疫力的作用。膠質(zhì)瘤的侵襲性來自惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。研究[21]表明，鴉膽子油乳注射液可降低膠質(zhì)瘤的侵襲性，發(fā)揮作用主要是通過PI3K/AKT信號(hào)通路影響增殖。鴉膽子油乳與替莫唑胺兩藥聯(lián)用治療膠質(zhì)瘤能提高療效及改善膠質(zhì)瘤患者的生活質(zhì)量[22]。

基于這些研究結(jié)果，我們認(rèn)為患有復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤可能受益于鴉膽子油乳聯(lián)合阿帕替尼及替莫唑胺方案。據(jù)報(bào)道，三種藥物最常見的不良事件為骨髓抑制、高血壓、消化道反應(yīng)、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)，且安全性良好。這些與我們的研究結(jié)果相似。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)重要成分，可以將腫瘤相關(guān)抗原識(shí)別為“非自身”抗原或外來抗原，通過一系列的免疫激活反應(yīng)，從而清除腫瘤細(xì)胞。其中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的動(dòng)態(tài)平衡是維持正常機(jī)體免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)。腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后與自身免疫功能有著密切聯(lián)系，CD3+ T細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫，CD4+ T細(xì)胞正向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，CD4+/CD8+能反映細(xì)胞免疫功能狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后，三藥聯(lián)合患者CD3+ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞、CD4+ /CD8+均顯著高于兩藥聯(lián)合患者。并且，與治療前相比，2種方案治療后KPS評(píng)分均明顯升高，三藥聯(lián)合者顯著高于兩藥聯(lián)合者。這說明鴉膽子油乳聯(lián)合阿帕替尼及替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤患者，可調(diào)節(jié)患者免疫功能，改善其生活質(zhì)量。

總之，鴉膽子油乳聯(lián)合阿帕替尼及替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者，不僅可以顯著提高客觀緩解率，改善機(jī)體生活質(zhì)量和免疫功能，還能明顯提高疾病無進(jìn)展生存期、總生存期，并且不良反應(yīng)輕微。由于本研究的樣本量較小，因此鴉膽子油乳聯(lián)合阿帕替尼及替莫唑胺對(duì)復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者的療效和安全性也需要在更大樣本人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究。對(duì)于復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者，鴉膽子油乳聯(lián)合阿帕替尼及替莫唑胺可能成為一種安全有效的治療策略。