張楠，酈錚錚，潘思培，鄭曉露，祁曉媛

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州325000；2.滄州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 滄州061000）

腦卒中是目前致死率較高的三大疾病之一，近年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上漲趨勢(shì)，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1-2]。缺血性腦卒中按比較類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)（the trial of Org 10172 in acute stroke treatment, TOAST）分型分為大動(dòng)脈粥樣、心源性栓塞、小動(dòng)脈閉塞、有明確病因、不明原因型、未明的卒中以及其他原因的卒中，其中超過(guò)80%的缺血性腦卒中是由動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄或閉塞所引起[3-4]。臨床研究證實(shí)，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與缺血性腦卒中的發(fā)展密切相關(guān)。血尿酸是動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥性標(biāo)志物之一，可產(chǎn)生促炎介質(zhì)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷[5]。基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase, MMP-3）是MMPs 家族中一員，可對(duì)該家族其他幾種成員發(fā)揮激活作用。免疫組織化學(xué)、原位雜交試驗(yàn)表明，在不穩(wěn)定斑塊，尤其是易破裂的斑塊中，MMP-3 的表達(dá)水平較高，提示斑塊的穩(wěn)定性與MMP-3 水平有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[6]。銀杏達(dá)莫注射液是一種主要由銀杏黃酮、雙嘧達(dá)莫及萜類組成的復(fù)合制劑，具有降低血管壁通透性、擴(kuò)張動(dòng)脈血管及抑制血小板聚集、改善水腫等功效[7-8]。目前臨床上對(duì)于血尿酸、MMP-3的研究較多，但將尿酸、MMP-3 作為評(píng)估銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的研究較少?；诖?，本研究采用銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中，并分析血尿酸、MMP-3 與其療效的相關(guān)性，以判斷尿酸、MMP-3 是否可以作為腦卒中療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年2月—2019年11月于滄州市中心醫(yī)院接受銀杏達(dá)莫輔治的82 例大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者的臨床資料。其中，男性49 例，女性33 例；年齡43～89 歲，平均（69.74±8.24） 歲。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]中缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國(guó)缺血性卒中亞型（CISS）分型（2011年）》[10]中大動(dòng)脈粥樣硬化型診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)影像學(xué)掃描證實(shí)病情；③年齡≥40 歲；④既往無(wú)明顯功能障礙；⑤發(fā)病時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale, NIHSS） 評(píng) 分3～25分；⑥磁共振成像（MRI）顯示由動(dòng)脈粥樣硬化所致大腦前動(dòng)脈、動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈或椎-基底動(dòng)脈狹窄；⑦臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①梗死后出血等顱內(nèi)出血性疾?。虎诎橛袊?yán)重心功能不全、腎衰竭、室性心律失常、血液系統(tǒng)疾病、急性冠脈綜合征、心源性栓塞、非動(dòng)脈粥樣硬化性血管炎等疾?。虎郯l(fā)病時(shí)合并惡性腫瘤、甲狀腺疾病、自身免疫疾病等；④懷疑血管閉塞的病因?yàn)閯?dòng)脈內(nèi)夾層；⑤入組前1 周內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素或非甾體類消炎藥物治療。

1.3 方法

1.3.1 治療方法82 例患者均接受銀杏達(dá)莫注射液輔助治療，即入院后均接受對(duì)癥治療，如降糖、降脂、降壓等，并維持電解質(zhì)、水平衡，攝入充足的能量及營(yíng)養(yǎng)?？诜?00 mg/次、1 次/d 的阿司匹林腸溶片[上海凱寶新誼（新鄉(xiāng)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046620，規(guī)格：50 mg]；靜脈滴注20 ml 銀杏達(dá)莫注射液（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023516，規(guī)格：10 ml）+250 ml生理鹽水，1次/d。所有患者均連續(xù)治療14 d。

1.3.2 分組方法根據(jù)治療效果分為A 組（基本治愈18 例）、B 組（顯效35 例）、C 組（有效20 例）和D 組（無(wú)效9 例）。腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分參照中國(guó)卒中量表（China stroke scale, CSS），治療14 d 后患者的CSS 評(píng)分減少＞90%，病殘程度為0 級(jí)視為基本治愈；CSS 評(píng)分減少45%～90%，病殘程度為1 級(jí)視為顯效；CSS 評(píng)分減少18%～44%，病殘程度為2 級(jí)視為有效；CSS 評(píng)分減少＜18%或升高，病殘程度為3 級(jí)視為無(wú)效。

1.3.3 檢測(cè)方法于治療14 d 后，采集患者空腹（禁食8～12 h）靜脈血，3 000 r/min 離心5 min，離心半徑為6 cm，取血清置于-80℃低溫冰箱（美國(guó)Forma 公司）中待測(cè)。通過(guò)尿酸酶法測(cè)定尿酸水平，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定MMP-3 水平及白細(xì)胞介素-10 （Interleukin-10, IL-10），熒光檢測(cè)同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy），儀器選用德國(guó)西門子ADVIA 1200/1800 生化分析儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson 法；繪制ROC 曲線。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料

A 組18 例，男性11 例，女性7 例，平均年齡（68.89±8.47） 歲；B 組35 例，男性20 例，女性15 例；平均年齡（69.94±8.13） 歲；C 組20 例，男性12例，女性8例，平均年齡（68.83±7.98）歲；D組9 例，男性6 例，女性3 例，平均年齡（70.08±8.65）歲。各組性別、年齡均衡性良好，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.296，P=0.961；F=0.125，P=0.945）。

2.2 各組血尿酸、MMP-3 及炎癥因子水平比較

A 組、B 組、C 組、D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 和IL-10 水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.003、8.344、6.075 和44.931，P=0.000、0.004、0.001 和0.000）；與A 組比較，B 組、C 組、D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 水平較高，IL-10 水平較低（P＜0.05）；與B 組比較，C 組、D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 水平較高，IL-10 水平較低（P＜0.05）；與C 組比較，D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 水平較高，IL-10 水平較低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組尿酸、MMP-3及炎癥因子水平比較 （±s）

表1 各組尿酸、MMP-3及炎癥因子水平比較 （±s）

注：①與A組比較，P＜0.05；②與B組比較，P ＜0.05；③與C組比較，P ＜0.05。

組別n IL-10/（pg/ml）血尿酸/（μmol/L）MMP-3/（ng/ml）Hcy/（μmol/L）A組B組C組D組F 值P 值18 35 20 9 9.04±0.46 8.39±0.74①7.54±0.63①②6.16±0.72①②③44.931 0.000 285.86±71.24 325.26±53.59①358.02±52.94①②410.12±73.95①②③10.003 0.000 199.62±30.13 226.92±30.55①240.53±42.44①②265.65±40.94①②③8.344 0.004 15.14±1.32 16.44±1.61①16.81±1.51①②17.43±1.33①②③6.075 0.001

2.3 血尿酸、MMP-3 及炎癥因子水平與療效的相關(guān)性

將療效賦值后作為連續(xù)變量處理，經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，血尿酸、MMP-3 及Hcy 與療效呈負(fù)相關(guān)（r=-0.524、-0.486 和-0.245，均P＜0.05），IL-10與療效呈正相關(guān)（r=0.781，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 血尿酸、MMP-3及炎癥因子與療效的相關(guān)性

2.4 血尿酸、MMP-3及炎癥因子預(yù)測(cè)療效價(jià)值

將大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中作為狀態(tài)變量，將各血清指標(biāo)與療效作為檢驗(yàn)變量，得到ROC 曲線，結(jié)果顯示，血尿酸、MMP-3、Hcy、IL-10 預(yù)測(cè)銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的敏感性分別為0.902、0.845、0.713和0.685，特異性分別為0.785、0.781、0.684 和0.684。見(jiàn)表3和圖1、2。

表3 各血清指標(biāo)預(yù)測(cè)療效的相關(guān)參數(shù)

圖1 血尿酸、MMP-3、Hcy預(yù)測(cè)銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的ROC曲線

圖2 IL-10預(yù)測(cè)銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的ROC曲線

3 討論

缺血性腦卒中的主要病因與動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成所致的血管閉塞不通相關(guān)[11]。目前臨床針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的治療多將抗血小板藥物作為首選藥物，主要包括阿司匹林、氯吡格雷等單藥或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫、西洛他唑聯(lián)合阿司匹林/氯吡格雷等聯(lián)合抗血小板藥物治療方案[12]。

銀杏達(dá)莫注射液是國(guó)產(chǎn)第4 代銀杏葉提取物復(fù)合制劑，可改善微循環(huán)，擴(kuò)張血管，提升腦血流量；此外，還可促進(jìn)抗氧化能力上升，清除對(duì)抗自由基誘導(dǎo)的神經(jīng)凋亡[13-14]。銀杏達(dá)莫中雙嘧達(dá)莫成分可抑制二磷酸腺苷二鈉（adenosine diphosphate,ADP），阻止腺苷-3'-5'-環(huán)磷酸（cyclic AMP, cAMP）向腺嘌呤核糖核苷酸（Adenosine monophosphate,AMP）轉(zhuǎn)化，提升cAMP 水平，進(jìn)而發(fā)揮抗血栓形成、預(yù)防血小板聚集等作用[15-16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，82 例大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者經(jīng)銀杏達(dá)莫注射液輔助治療后，73 例患者有效，9 例患者無(wú)效，治療總有效率為89.02%，表明銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的效果明顯，可促使其神經(jīng)功能恢復(fù)，降低病殘程度。

血尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，在人體中主要以尿酸鹽的形式存在，呈弱酸性，可對(duì)尿酸合成、排泄造成影響。目前，血尿酸與缺血性腦卒中的關(guān)系尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為血尿酸與缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)程度、病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)[17-18]。但多項(xiàng)研究表明，血尿酸升高是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①血尿酸可在特定條件下與氧自由基羥基合成產(chǎn)生介導(dǎo)作用，致使低密度脂蛋白被氧化，而低密度脂蛋白是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展不可缺少的脂質(zhì)[19-20]。②一氧化氮可對(duì)血管產(chǎn)生舒張作用，血尿酸水平升高可減少一氧化氮的合成，進(jìn)而使血流及血流速度發(fā)生變化，致使血管內(nèi)皮紊亂，加重血管病變；還可對(duì)腎臟中神經(jīng)元一氧化氮合酶的活性產(chǎn)生抑制，致使血壓升高，加重血管病變[21]。③血尿酸在平滑肌細(xì)胞中誘導(dǎo)多種炎癥因子、炎癥細(xì)胞因子的合成及分泌，并可刺激血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞C 反應(yīng)蛋白的分泌，而這些炎癥因子對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、進(jìn)展具有一定的推波助瀾的作用[22-23]。腦動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的主要發(fā)病原因，80%以上的腦卒中是由動(dòng)脈粥樣硬化繼發(fā)動(dòng)脈狹窄、閉塞所致[24-25]。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、進(jìn)展受環(huán)境、遺傳雙重因素影響，目前臨床對(duì)參與動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂的基因研究較多，MMP-3 便是其中一個(gè)熱點(diǎn)研究[26]。本研究結(jié)果顯示，血尿酸、MMP-3、Hcy水平D組＞C組＞B組＞A 組，IL-10 水平D 組＜C 組＜B 組＜A 組，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血尿酸、MMP-3 及Hcy 與療效呈負(fù)相關(guān)，IL-10 與療效呈正相關(guān)，可見(jiàn)血尿酸、MMP-3 及炎癥因子水平與銀杏達(dá)莫輔治大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的療效密切相關(guān)，進(jìn)一步分析上述各指標(biāo)預(yù)測(cè)療效的價(jià)值得到，尿酸、MMP-3、Hcy、IL-10 預(yù)測(cè)銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的價(jià)值較高，可用于指導(dǎo)該類患者病情及預(yù)后評(píng)估、臨床治療等。但本研究仍存在一定的不足，如樣本量較低、炎癥因子指標(biāo)較少等，且本研究為回顧性分析，收集資料時(shí)易受諸多因素影響，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚，故后期仍需開(kāi)展大樣本、多中心、前瞻性研究，以便深入分析。

綜上所述，血尿酸、MMP-3 水平可作為預(yù)測(cè)銀杏達(dá)莫注射液輔助治療大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的血清學(xué)指標(biāo)，且兩者水平與療效呈負(fù)相關(guān)，故臨床治療時(shí)需積極調(diào)節(jié)患者血尿酸、MMP-3 水平。