萬軍，于宙，孫夢(mèng)甜，楊祥正

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種特殊類型的哮喘，臨床上以咳嗽為唯一或者主要癥狀[1]。近幾年來，許多國家的流行病學(xué)資料均顯示CVA是慢性咳嗽的主要病因之一。在我國，調(diào)查結(jié)果亦然[2]。該病發(fā)病季節(jié)多為春、秋季，發(fā)病人群以學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童較為多見[3]，其常見誘發(fā)因素有過敏原接觸、劇烈運(yùn)動(dòng)、冷空氣刺激等[4]。CVA遷延難愈、容易反復(fù)發(fā)作，雖然不至于危及生命，但是常常嚴(yán)重影響患兒的生活和學(xué)習(xí)，而且極易發(fā)展為典型哮喘，這樣會(huì)給家庭和社會(huì)帶來許多醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。指南上，長期治療方案推薦使用糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑聯(lián)合白三烯受體拮抗劑治療該病，至少要堅(jiān)持8周以上，部分患兒甚至需長期治療[1]。長期使用這些藥物，可能產(chǎn)生較大的副作用，影響患兒的生長發(fā)育，且無法治愈。中醫(yī)在小兒CVA治療上有明顯優(yōu)勢(shì)[5]，郭潔等[6]應(yīng)用小兒治哮靈片治療發(fā)作期CVA，能有效緩解咳嗽癥狀、提高患兒生活質(zhì)量。鄭志勇等[7]應(yīng)用定喘湯加減治療風(fēng)熱襲肺證小兒CVA，發(fā)現(xiàn)可有效緩解患兒咳嗽等癥狀，減輕氣道炎癥，下調(diào)血中炎癥因子表達(dá)，改善氣道功能。現(xiàn)將我科使用小青龍湯加減治療外寒內(nèi)飲型兒童CVA的臨床觀察結(jié)果，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年12月至2020年6月北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)兒科門診收治外寒內(nèi)飲型CVA患兒80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各40例。觀察組中男18例，女22例；年齡2.1～12歲，平均(6.4±2.8)歲；病程1.2～12個(gè)月，平均(6.0±2.8)個(gè)月。對(duì)照組中男21例，女19例；年齡2～11歲，平均(6.6±2.7)歲；病程1～12個(gè)月，平均(5.9±3.3)個(gè)月。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)哮喘組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016版)》中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型 參照《支氣管哮喘證候診斷標(biāo)準(zhǔn)研究》中外寒內(nèi)飲型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2～12歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)其他原因引起的慢性咳嗽；(2)合并其他呼吸道疾??；(3)有嚴(yán)重肝腎功能障礙、心血管疾病；(4)近3個(gè)月內(nèi)曾使用糖皮質(zhì)激素；(5)近3個(gè)月內(nèi)參與過其他臨床研究。

1.5 脫落(剔除)標(biāo)準(zhǔn) (1)開啟緊急揭盲；(2)受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件；(3)受試者主動(dòng)要求退出研究；(4)受試者違反研究要求。

1.6 治療方法 對(duì)照組：丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(Glaxo Wellcome SA.)，2～5歲50 μg，>5歲100 μg，每日2次。觀察組：聯(lián)合予小青龍湯加減(組方：炙麻黃、桂枝、法半夏、陳皮、五味子、桃仁各6 g，細(xì)辛2 g，茯苓、地龍各8 g，白芍15 g，甘草12 g)，每日1劑，平煎取汁，分早晚溫服。兩組用藥療程均為1個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察基線期及治療后1個(gè)月研究對(duì)象的中醫(yī)癥狀評(píng)分及臨床療效。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中典型癥狀制定中醫(yī)癥狀評(píng)分，包括喘息、咳嗽、咯痰以及哮鳴音4個(gè)評(píng)分項(xiàng)目，根據(jù)中醫(yī)癥狀輕重程度記(0～6)分不等，總分24分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈：癥狀、體征基本消失，中醫(yī)證候積分降幅>95%；(2)顯效：癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分降幅>70%；(3)有效：癥狀、體征有所改善，中醫(yī)證候積分降幅>30%；(4)無效：癥狀、體征無明顯改善，甚至惡化，中醫(yī)證候積分降幅<30%[10]。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較 觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 基線期及治療后兩組中醫(yī)癥狀積分比較 基線期兩組喘息、咳嗽、咯痰積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后對(duì)照組喘息、咳嗽、咯痰積分顯著高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組基線期以及治療后兩組中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.3 兩組復(fù)發(fā)率比較 治療期結(jié)束后觀察組復(fù)發(fā)率為10.0%(4/40)，低于對(duì)照組27.5%(11/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.021，P<0.05)。

3 討論

1979年Corrao等[11]首次提出CVA的概念。他們?cè)鴪?bào)道了以慢性咳嗽為唯一癥狀的一些病例。這些患者的肺通氣功能檢查結(jié)果是正常的，支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果是陽性的，應(yīng)用支氣管舒張劑治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，甚至消失，但是停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。CVA往往是典型支氣管哮喘的前驅(qū)表現(xiàn)，以嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性以及氣道重塑等為主要病理生理學(xué)特征。治療CVA的主要目標(biāo)是控制氣道炎性反應(yīng)及緩解氣道痙攣。丙酸氟替卡松吸入氣霧劑是吸入性糖皮質(zhì)激素，是指南中推薦的治療哮喘一線藥物，而臨床中發(fā)現(xiàn)存在部分激素抵抗CVA患兒，這類患兒西醫(yī)治療上無有效方法。中醫(yī)上認(rèn)為CVA的病因、病機(jī)較為復(fù)雜，屬于“咳嗽”“哮病”“痰飲”等范疇[12-13]?！秲?nèi)經(jīng)》中講“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也?！笨梢?，CVA與肺緊密相關(guān)，但又不只限于肺[14]。朱丹溪有“哮專主乎痰”之說，主張以祛痰為要，這一治法備受后世推崇。楊娟[15]認(rèn)為痰阻氣閉是該病的主要病機(jī)，在疾病發(fā)展過程中，痰濁、瘀血是疾病代謝的病理產(chǎn)物，同時(shí)又是致病因素，因此，治療上主張以溫肺化痰，益氣活血為大法。

小青龍湯出自《傷寒論》，原方主治外寒內(nèi)飲證，具有解表散寒，溫肺化飲之效[16]。方中麻黃、桂枝兩者相須為用，共為君藥，具有發(fā)汗解表、溫肺化飲的作用。其中，麻黃可以宣肺平喘止咳，桂枝可以通陽和營。干姜、細(xì)辛為臣藥，可以外散風(fēng)寒，同時(shí)可內(nèi)化痰飲。五味子、白芍可斂肺止咳，可防止辛溫發(fā)散之品耗傷肺氣；半夏為佐藥，有燥濕化痰、平咳喘之功效。另外，方中，甘草調(diào)和諸藥[17]。二陳湯源自《宋·太平惠民和劑局方》，具有燥濕化痰、理氣和中的功效。

楊教授在治療本病過程中，十分重視風(fēng)邪。他指出，易患此類疾病的患兒，一般都具有痰濕內(nèi)伏的病理特點(diǎn)。一旦外感風(fēng)邪，引動(dòng)痰濕，風(fēng)痰交阻，粘滯氣道，郁閉肺氣，則導(dǎo)致肺失宣肅，發(fā)為此病。該病通常病程較長，易纏綿反復(fù)。久病容易入絡(luò)、致瘀，在CVA病程中瘀阻肺絡(luò)也是重要的病因之一。故在應(yīng)用小青龍湯加味合用二陳湯的基礎(chǔ)上，加了具有息風(fēng)止痙、平喘止咳、活血化瘀通絡(luò)功效的地龍、桃仁。此外，此病病性通常屬實(shí)，肺金較盛時(shí)容易克伐肝木，肝喜柔惡剛，肝陰容易受損。楊教授基于此認(rèn)識(shí)，通常會(huì)用白芍這味藥養(yǎng)血補(bǔ)肝陰，先安未受邪之地，起到既病先防的作用。脾為生痰之源，肺為貯痰之器。方中在溫肺化痰的基礎(chǔ)上，同時(shí)使用了茯苓、陳皮可起到健脾益氣作用。諸藥合用，共奏溫肺散寒、止咳化痰，兼祛風(fēng)化瘀通絡(luò)之效。

本次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒的總有效率顯著高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，說明本方藥聯(lián)合丙酸氟替卡松吸入氣霧劑治療外寒內(nèi)飲型CVA療效顯著，復(fù)發(fā)率較低，這與郭振浪等[18]、司振陽[19]做的文獻(xiàn)研究的結(jié)論是一致的，在臨床應(yīng)用中可廣泛推廣，但目前本方藥治療外寒內(nèi)飲型CVA的機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究探討。