陳章煒 盧淡泊 武 淵 夏 妍 陳 傲 李 蘇 姚 康 馬劍英 錢菊英 葛均波

心力衰竭是威脅人類健康的重要疾病，心力衰竭患者住院期間病死率達到4%～12%，在高?；颊咧锌蛇_25%。此外，心力衰竭患者的再住院率高，出院后30 d再入院率可達26.9%，經(jīng)年齡校正后的全因死亡率是非心力衰竭患者的3倍[1-2]。目前尚缺乏特異的心力衰竭患者遠期心力衰竭再住院風險預測指標，本研究擬通過對首次因心力衰竭住院的患者進行長期隨訪，探索聯(lián)合多個臨床因素的風險預測模型對遠期心力衰竭再住院風險的預測效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年1—9月連續(xù)入組因“慢性心力衰竭”收治于復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科的患者資料。入選標準：①年齡>18歲；②左心室射血分數(shù)(LVEF)<55%；③血氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平≥125 ng/L；④簽署知情同意書，同意完成臨床隨訪。排除標準：①NYHA Ⅰ級；②30 d內(nèi)發(fā)生ACS或者接受冠狀動脈血運重建；③非首次因心力衰竭住院治療；④心包疾病、COPD、肺栓塞、慢性腎功能不全、甲狀腺功能亢進或減退、全身性疾病(貧血、結(jié)締組織病)導致類似心力衰竭的臨床表現(xiàn)；⑤腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病需要特殊治療等；⑥不同意入組或者接受隨訪的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(批件號: B2016-019R)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床檢測和數(shù)據(jù)收集 嚴格收集入院患者的臨床病史信息和既往史等資料，采集空腹外周靜脈血，檢測血生物化學指標，以及超敏C反應蛋白(hs-CRP)、NT-proBNP水平。檢測人員均對患者情況和病史不知情。入院24 h內(nèi)完成經(jīng)胸超聲心動圖檢查，采集LVEF、左心房內(nèi)徑(LA)等信息?；颊呷朐汉髧栏癜凑章孕牧λソ咧改蟍2]，給予標準或優(yōu)化治療。

1.3 臨床隨訪和主要終點事件 所有患者出院后均接受門診隨訪或者醫(yī)師電話隨訪，時間點分別為出院后1、6、12、18、30個月。主要終點事件為心力衰竭再住院(heart failure rehospitalization)。心力衰竭再住院定義為因心力衰竭失代償而非計劃性入院治療，同時至少合并以下情況中的2種：①心力衰竭癥狀加重(出現(xiàn)呼吸困難、肺部啰音、水腫等)；②NT-proBNP>正常參考值上限3倍(正常參考值上限為100 ng/L)；③需給予靜脈注射利尿劑治療。

2 結(jié) 果

2.1 入選患者的基本臨床特征 2017年1—9月連續(xù)入組慢性心力衰竭患者共161例，年齡為(62±12)歲；其中，男性141例(87.6%)，合并高血壓病75例(46.6%)、糖尿病41例(25.5%)、缺血性心肌病63例(39.1%)。149例患者完成隨訪，平均隨訪時間為(916.61±72.26) d；其中，因心力衰竭再住院的患者54例，占36.2%。因心力衰竭再住院組患者中，男性、合并高血壓病患者的比例顯著低于未因心力衰竭再住院患者(P<0.01、0.05)；NYHA Ⅳ級患者的比例顯著高于未因心力衰竭再住院患者(P<0.05)。因心力衰竭再住院組患者的血紅蛋白、LVEF顯著低于未因心力衰竭再住院患者(P值均<0.01)，血肌酐、NT-proBNP、LA顯著高于未因心力衰竭再住院組(P<0.05、0.01、0.01)。見表1。

表1 兩組間的基本臨床特征比較

2.2 遠期心力衰竭再住院風險的預測 應用ROC曲線評估單個臨床變量對心力衰竭再住院事件的價值，發(fā)現(xiàn)單一臨床因素預測遠期心力衰竭再住院風險的有效性較低，LVEF、LA、血肌酐的AUC分別為0.294、0.628、0.626，NT-proBNP的AUC最大，為0.721(P值均<0.01)。見圖1。

A NT-proBNP B LVEF C LA D 血肌酐圖1 各臨床因素預測遠期心力衰竭再住院風險的AUC

2.3 多因素Cox回歸篩選心力衰竭再住院的影響因素 對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的臨床變量進行半定量處理(為后期預測提供便捷性)后，將年齡>65歲、NYHA Ⅳ級、女性、無高血壓病史、LVEF<35%、LA>55 mm、血紅蛋白<130 g/L、血肌酐>176.8 μmol/L、NT-proBNP(3 000～6 000 ng/L或>6 000 ng/L)納入多因素Cox回歸模型，采用條件向后法，篩選心力衰竭再住院的影響因素。篩選后留在模型中的變量見表2。

2.4 構(gòu)建多臨床因素模型變量預測心力衰竭再住院風險 根據(jù)表2中的HR值設定上述變量的賦值。見表3。

表2 多因素Cox回歸篩選得到的心力衰竭再住院影響因素

表3 對各個獨立變量進行賦值

按表3賦值計算得出每例患者的總得分(score)變量， score的大小對應患者心力衰竭再住院風險的大小。繪制ROC曲線，驗證 score變量的區(qū)分度，評估心力衰竭再住院的AUC為0.834，P<0.001，見圖2。顯著優(yōu)于單一臨床變量的AUC。

圖2 score變量預測心力衰竭再住院的AUC

采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估score變量的校準度，顯示差異無統(tǒng)計學意義(χ2=7.686，P=0.262)，提示校準度良好。再次通過Cox回歸，將心力衰竭再住院作為因變量，score作為自變量，分析得到HR=1.354，95%CI: 1.244～1.474，P<0.001。提示，score每增加1分，心力衰竭患者因心力衰竭再住院的遠期風險增加35.4%。將患者按score為0～4、5～9、≥10分進行分層，30個月內(nèi)因心力衰竭再住院的風險分別為8.92%、43.10%、68.57%。同樣提示分數(shù)越高，心力衰竭再住院風險越高。

3 討 論

心力衰竭是各種心臟疾患的終末階段，全世界約有2 300萬心力衰竭患者[3]，且仍保持著逐年遞增的趨勢。盡管新的藥物和治療手段不斷出現(xiàn)，心力衰竭仍是一種病死率居高不下的臨床綜合征，在Framingham的研究中，心力衰竭患者的30 d病死率約為10%，1年病死率為20%～30%，5年病死率高達45%～60%[4]，高于很多惡性腫瘤病死率。此外，心力衰竭患者再住院率很高，12個月內(nèi)的再住院率可達32%～44%[5]，消耗了大量的醫(yī)療資源，帶來了高額的醫(yī)療支出。

盡管多項研究建立了對于心力衰竭患者死亡和再住院風險的預測模型，但臨床檢測的難度、費用等問題限制了這些模型在臨床的應用，精準的臨床危險分層對于臨床醫(yī)師來說仍是一項挑戰(zhàn)。近年來，已針對不同心力衰竭患者開發(fā)了幾種多變量預后風險評分系統(tǒng)，多變量風險評分可能有助于預測心力衰竭患者的死亡，但對再住院風險的預測價值仍有待驗證[6-9]。兩項meta分析分別納入了64個和117個預后模型進行meta分析和meta回歸研究，發(fā)現(xiàn)預測病死率的模型僅有中等程度的準確性，而設計用于預測死亡、住院或僅住院的聯(lián)合終點模型的鑒別能力更低[9-10]。本研究納入了心力衰竭患者的基本臨床信息和住院期間患者接受的部分常規(guī)檢查項目結(jié)果，在不增加患者經(jīng)濟負擔、醫(yī)療支出、接受有創(chuàng)操作的情況下，通過聯(lián)合多個臨床因素，構(gòu)建得分模型，提高了預測模型對心力衰竭再住院風險的預測價值。

NT-proBNP對心力衰竭的診斷具有很高的靈敏度，與心力衰竭的嚴重程度具有顯著相關(guān)性；LVEF是臨床診斷心力衰竭、分型、評價心臟功能的重要指標。上述兩項指標在既往研究中已被證實對指導心力衰竭治療、預測患者預后有著重要的價值[11-12]，也被納入了本研究的預測模型中。既往研究已經(jīng)證實高齡患者的預后更差，而女性患者的預后相對更好，但近年來隨著治療和管理方式的不斷發(fā)展，男性患者的預后得到明顯改善，而女性患者的預后改善并不明顯[13-15]。本研究中，女性患者的再住院率更高，因而性別因素被納入預測模型中。合并心房顫動的心力衰竭患者預后更差[16-17]，左心房的增大、結(jié)構(gòu)重構(gòu)可能與心房顫動、血栓形成的發(fā)生有關(guān)，故本研究將LA納入預測因子?；颊哐獕核脚c心肌收縮力和外周循環(huán)阻力相關(guān)。心力衰竭終末期患者心肌收縮力明顯下降，導致其血壓往往偏低，無高血壓病史患者在本模型中成為影響患者再住院率的危險因素，可能與血壓偏高的部分患者心肌收縮力更好有關(guān)，尚待進一步臨床研究證實。

本研究仍有一定的局限性，共納入了161例心力衰竭患者，樣本量較小，并有12例患者失訪；對非缺血性心力衰竭患者的病因未進行分類分析，有待進一步的研究。

單個臨床因素預測心力衰竭患者遠期心力衰竭再住院風險的準確性較低，但聯(lián)合多個獨立危險因素，構(gòu)建新的得分模型，能夠顯著提高對遠期心力衰竭再住院風險預測的準確性，有助于提高心血管內(nèi)科醫(yī)師和社會對心力衰竭患者的重視，并進行針對性管理。