羅智明 綜述，婁世鋒 審校

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400010

惡性淋巴瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的3.39%，淋巴瘤的危險因素目前尚無統(tǒng)一定論，但包括類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)、原發(fā)性干燥綜合征(pSS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等在內(nèi)的自身免疫性疾病(AIDs)增加了惡性淋巴瘤的患病風險[1]。目前AIDs是如何誘發(fā)惡性淋巴瘤的機制尚不明確。隨著AIDs治療方案的成熟及生物類緩解病情抗風濕藥物的應(yīng)用，淋巴瘤診斷及治療方案的更新，AIDs相關(guān)淋巴瘤面臨新的局面。本文就現(xiàn)階段AIDs并發(fā)淋巴瘤的流行病學、風險因素、生物學機制、治療及預(yù)后等方面進行綜述。

1 AIDs相關(guān)淋巴瘤流行病學及病理類型

對于AIDs并發(fā)淋巴瘤的流行病學調(diào)查，此前因淋巴瘤罕見，多為回顧性單中心研究，研究結(jié)果差異較大，缺乏有說服力的結(jié)論。近年瑞典在一項長達47年，包括33種自身免疫系統(tǒng)疾病在內(nèi)的878 161例患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，納入研究的21種AIDs導(dǎo)致發(fā)生非霍奇金淋巴瘤(NHL)的風險明顯增加，沒有發(fā)現(xiàn)明顯降低風險的AIDs，患AIDs后NHL的總標準化發(fā)病比(SIR)為1.6，在60歲前診斷AIDs的NHL的SIR(2.2)明顯高于60歲后診斷患者的SIR(1.5)，罹患AIDs后所有常見NHL組織學亞型的風險明顯增加，皮膚/外周T淋巴細胞和間變性大T淋巴細胞淋巴瘤的SIR=2.2；小B淋巴細胞淋巴瘤的SIR=1.7；彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的SIR=1.6；濾泡細胞和套細胞淋巴瘤的SIR=1.3，在33種AIDs研究中(除了強直性脊柱炎、1型糖尿病、graves/甲狀腺功能亢進癥、多發(fā)性硬化癥、小舞蹈病和惡性貧血) 與發(fā)生NHL的高風險相關(guān)，該組織同時研究了霍奇金淋巴瘤在這組患者的SIR，發(fā)現(xiàn)也有明顯提高(SIR=2.0)，特別是自身免疫性溶血性貧血(SIR=19.9)、結(jié)節(jié)病(SIR=0.3)、SLE(SIR=8.4)、免疫血小板減少性紫癜(SIR=7.0)、結(jié)節(jié)性多動脈炎(SIR=6.6)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(SIR=6.3)、貝赫特斯(SIR=5.6)、pSS (SIR=5.0)、RA(SIR=3.2)、風濕性多肌痛(SIR=2.2)和銀屑病(SIR=1.9)，且表現(xiàn)出了性別差異(男性略高于女性)，并且與NHL的研究不同，年齡較小確診AIDs的患者發(fā)病率低于年齡較大者。由此可見，不同AIDs可能在不同程度上增加了淋巴瘤的發(fā)病率。我國一項大型單中心回顧性研究分析了4 880例NHL病例，得出在確診AIDs后并發(fā)NHL的發(fā)病率為1.9%，其中最常見的AIDs是Sj?gren綜合征(31%)，其次是自身免疫性細胞減少癥(29%)、銀屑病(17%)、RA(13%)，其中B細胞淋巴瘤占比為74.3%，最常見的NHL病理類型是DLBCL(34.3%)[2]，這一發(fā)病率明顯高于我國NHL的標準化發(fā)病率4.29/100 000[3]。

2 相關(guān)機制及危險因素

目前就AIDs如何增加淋巴瘤風險的機制尚不十分明確，但在眾多危險因素中，AIDs及其炎癥的嚴重程度最明顯。在AIDs病理生理過程中，慢性炎癥及抗原的刺激可能導(dǎo)致B淋巴細胞或T淋巴細胞的增殖，甚至克隆性增殖，增加遺傳事件的累積，從而增加淋巴瘤發(fā)生的風險。在抗原與淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤的發(fā)生受功能驅(qū)動和動態(tài)的影響，而不是一個簡單的隨機過程，提示慢性抗原刺激有可能導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化，局部炎癥和抗原驅(qū)動可以促進淋巴瘤的發(fā)展，在原發(fā)性pSS、乳糜瀉及橋本甲狀腺炎中表現(xiàn)尤為明顯。B淋巴細胞激活型AIDs使邊緣區(qū)淋巴瘤的風險增加了5.46倍，淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)和DLBCL的風險分別增加了2.61%和2.45%，對特異性B淋巴細胞激活的AIDs的分析顯示，與pSS相關(guān)的邊緣區(qū)淋巴瘤的風險明顯增加，而與LPL/WM和其他亞型的淋巴瘤相關(guān)性較弱。T淋巴細胞激活的自身免疫性疾病增加了外周T淋巴細胞淋巴瘤(PTCL)和蕈樣霉菌病/sezary綜合征的風險，尤其是與腹腔疾病相關(guān)的PTCL。SLE增加了淋巴瘤的發(fā)病風險，免疫系統(tǒng)的失衡與慢性炎癥被認為促進了惡性腫瘤的發(fā)生，診斷SLE后發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤比例最高的是DLBCL，并且表出更晚的臨床分期與更快的疾病進展。

2.1淋巴細胞的作用 在淋巴瘤的發(fā)展過程中淋巴細胞的活化、遺傳學及信號通路的改變至關(guān)重要。DLBCL等侵襲性淋巴瘤的發(fā)生與B淋巴細胞受體信號通路和核轉(zhuǎn)錄因子的激活有關(guān)。另外在小鼠模型中觀察到B淋巴細胞的擴增與CARD11/BCL10/MALT1信號的激活也存在聯(lián)系。B淋巴細胞在AIDs中的作用已得到證實，并且這一認知已用于抗CD20+單抗(利妥昔單抗)治療多種AIDs中，并且被證明安全有效[4]。生發(fā)中心來源的B淋巴細胞與AIDs關(guān)系密切，自身免疫刺激可以嚴重干擾生發(fā)中心中成熟B淋巴細胞的快速分裂、體細胞超突變、類轉(zhuǎn)換重組和免疫選擇，并造成有助于轉(zhuǎn)化的損傷[5]。

T淋巴細胞抗原受體(TCR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、T淋巴細胞共刺激效應(yīng)、細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)共同參與了T淋巴細胞來源淋巴瘤的發(fā)生。 腸病相關(guān)淋巴瘤(EATL)是一種罕見的NHL，常與腸道疾病相關(guān)，有研究分析了EATL合并自身免疫性腸病T淋巴細胞基因的基因表現(xiàn)、重排及染色體改變，發(fā)現(xiàn)EATL來源于一個獨立的T淋巴細胞克隆，該克隆在自身免疫性腸病相關(guān)浸潤腸道中的寡克隆T淋巴細胞中存在數(shù)年，并且建議長期接受免疫抑制治療的自身免疫性腸病患者應(yīng)監(jiān)測新出現(xiàn)的T淋巴細胞克隆[6]。有報道顯示，在成人自身免疫性腸病中觀察到接受免疫抑制及抗風濕治療后出現(xiàn)腸道上皮內(nèi)淋巴細胞增多、免疫表型畸形、TCR單克隆重排、最終診斷為腸道T淋巴細胞淋巴瘤等演變過程[7]。 T淋巴細胞同時參與pSS局部和全身的病理生理過程，外分泌腺以CD4+淋巴細胞浸潤為主，部分細胞形成異位淋巴組織，部分產(chǎn)生細胞毒性作用，循環(huán)T淋巴細胞表現(xiàn)出超活化、細胞因子失衡和穩(wěn)態(tài)改變，認為CD4+淋巴細胞減少是pSS發(fā)展成淋巴瘤的危險因素，在局部和其他部位均發(fā)現(xiàn)了寡克隆擴增的證據(jù)。

2.2程序性死亡受體-1(PD-1)及其受體 PD-1在T/B淋巴細胞上的表達參與自身免疫耐受，PD-1與其配體PD-L1結(jié)合可控制自身免疫反應(yīng)，參與維持自身免疫穩(wěn)態(tài)，PD-1的表達下調(diào)可能會導(dǎo)致AIDs發(fā)生，而腫瘤細胞過表達PD-L1會導(dǎo)致T淋巴細胞的無反應(yīng)或凋亡，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。在動物模型中敲除PD-1相關(guān)基因則出現(xiàn)AIDs樣表現(xiàn)。使用PD-1/PD-L1抑制劑治療惡性腫瘤過程有誘發(fā)AIDs或AIDs進展的風險。PD-1與其配體PD-L1在淋巴細胞及組織細胞間的表達水平在健康個體中的微妙平衡似乎影響了自身免疫穩(wěn)定與腫瘤免疫監(jiān)視，當此平衡被破壞時，可能會導(dǎo)致AIDs的發(fā)生或腫瘤免疫逃逸。

2.3AIDs的治療與淋巴瘤 AIDs病情及炎癥程度是并發(fā)惡性淋巴瘤的最重要危險因素。隨著AIDs治療方案的完善及生物類改善病情抗風濕藥物的應(yīng)用，AIDs對于惡性淋巴瘤的風險程度需要重新評估。為了求證近年加強對RA病情和炎癥的積極控制與腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)等應(yīng)用后是否降低淋巴瘤危險比(HR)，對近年確診的12 656例患者進行分析，發(fā)現(xiàn)在第1年HR與類風濕的病情和炎癥程度呈正相關(guān)，但在后期并非淋巴瘤風險的預(yù)測因子，并且早期使用糖皮質(zhì)激素降低了HR，RA診斷后第1年使用氨甲蝶呤和TNFi并未影響HR[8]。氨甲蝶呤是一種廣泛應(yīng)用于改善AIDs病情的抗風濕藥物，盡管其可能導(dǎo)致的醫(yī)源性氨甲蝶呤相關(guān)淋巴增生性疾病在部分患者停用氨甲蝶呤后表現(xiàn)出自發(fā)性消退，但其潛在的致惡性血液系統(tǒng)腫瘤的風險值得重視。TNFi是近年投入臨床使用最為廣泛的生物類改善病情的抗風濕藥物之一，但其是否增加惡性淋巴瘤的風險存在許多分歧。1項前瞻性的隊列研究觀察了11 931例使用TNFi及3 367例未使用生物制劑的RA患者，得出了TNFi的使用未增加淋巴瘤風險的結(jié)論[9]，并且沒有證據(jù)表明TNFi治療的患者淋巴瘤亞型分布改變[10]。就TNFi致NHL相關(guān)風險美國食品藥品監(jiān)督管理局曾有黑匣子警告，也有研究支持這一警告，風險主要集中在長期使用方面[11]。使用流式細胞術(shù)分析529例RA患者外周血標本發(fā)現(xiàn)，使用TNFi存在大顆粒T淋巴細胞(T-LGL)的單克隆擴增風險，并且與暴露時間相關(guān)，部分患者表現(xiàn)為停用TNFi后單克隆T-LGL消退。TNFi導(dǎo)致大顆粒淋巴細胞單克隆增殖的機制可能是抑制了活化誘導(dǎo)細胞死亡過程[12]，KELSEN等[13]在對克羅恩病使用bDMARs治療的研究中發(fā)現(xiàn)，使用免疫調(diào)節(jié)劑的患者具有較高的γδT淋巴細胞水平，英夫利昔單抗的使用加劇了γδT淋巴細胞的單克隆擴增，并且在體外試驗中證實了TNFi誘導(dǎo)了γδT淋巴細胞的擴增。早期抑制炎癥和緩解病情降低了淋巴瘤的風險，后期增加單克隆細胞是TNFi并未改變淋巴瘤總體發(fā)病率的可能猜想。

2.4細胞因子在AIDs相關(guān)淋巴瘤中的作用 B淋巴細胞激活因子(BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)是2型膜蛋白家族的成員，BAFF或APRIL與受體結(jié)合支持B淋巴細胞的分化和增殖、免疫球蛋白的產(chǎn)生和B淋巴細胞效應(yīng)分子表達的上調(diào)，BAFF和APRIL的過表達可能參與了AIDs的發(fā)病機制，過表達BAFF可增加外周血B220陽性B淋巴細胞數(shù)量，使其增殖率增長，Bcl2水平升高，存活時間延長，活性增強[14]。高TNFSF13B的BAFF和FLT3-配體水平及TNFAIP3基因損傷是淋巴瘤發(fā)生的新的預(yù)測因子，BAFF的分泌參與了pSS發(fā)展為NHL的過程。APRIL是B淋巴細胞增殖和發(fā)育的重要細胞因子，APRIL的表達與DLBCL密切相關(guān)，并且在其他淋巴瘤亞型中很少檢測到APRIL表達，與沒有合并炎癥性疾病的DLBCL患者或低至中度炎癥性疾病活動度的RA患者比較，SLE患者和部分RA患者的淋巴瘤組織中APRIL的表達水平較高，并且這一表達在SLE相關(guān)淋巴瘤中高于RA相關(guān)淋巴瘤。

白細胞介素-6(IL-6)通過激活B淋巴細胞來產(chǎn)生抗體，是一種促炎性因子，同時也是B淋巴細胞及漿細胞來源惡性腫瘤的生長因子，IL-6信號通路是DLBCL的驅(qū)動程序，是與淋巴瘤患者淋巴細胞減少和B癥狀的最重要的細胞因子，高水平IL-6是較差預(yù)后的因素，并且可能被納入國際預(yù)后指數(shù)。IL-6在SLE、自身免疫性視網(wǎng)膜病變、RA、重癥肌無力、抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)血管炎、自身免疫性腦炎、原發(fā)性pSS等多種AIDs中水平升高，并且不同程度地參與了疾病的發(fā)生[15-19]，IL-6抑制劑在AIDs治療中效果良好從側(cè)面印證了這一結(jié)論。BAFF/APRIL、IL-6在惡性淋巴瘤和AIDs中至關(guān)重要的角色提示二者與細胞因子水平關(guān)系密切。

3 AIDs相關(guān)淋巴瘤的治療及預(yù)后

目前AIDs相關(guān)的淋巴瘤主要仍采取類似的一線治療方案，如化療方案(CHOP、CVP等)聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗及放療[20]。AIDs相關(guān)淋巴瘤的預(yù)后則存在許多分歧。KLEINSTERN等[21]進行的1項AIDs與NHL相關(guān)性及預(yù)后影響的研究在調(diào)整了Ki67%染色、國際預(yù)后指數(shù)、利妥昔單抗治療和組織學亞組等預(yù)后因素后分析發(fā)現(xiàn)，所有伴有AIDs的B細胞NHL(B-NHL)患者的復(fù)發(fā)時間明顯短于非AIDs患者，B淋巴細胞介導(dǎo)的AIDs與較短的無復(fù)發(fā)生存期[HR=8.34(95%CI：3.01～23.10)]和總生存期[HR=3.83(95%CI：1.20～12.30)]相關(guān)，認為AIDs是B-NHL的不良預(yù)后因素，與復(fù)發(fā)時間縮短有關(guān)。1項前瞻性隊列研究對8種AIDs合并淋巴瘤進行分析得出，AIDs對淋巴瘤的無瘤生存率(EFS)和總體生存率無影響，但主要是B淋巴細胞介導(dǎo)的RA自身免疫狀況與邊緣區(qū)淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤的EFS呈正相關(guān)，而在T淋巴細胞介導(dǎo)的AIDs中未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[20]。

多中心、大規(guī)模的流行病學調(diào)查提示，AIDs存在增加惡性淋巴瘤發(fā)生的風險，且表現(xiàn)出了病理類型、年齡、性別、地區(qū)與種族的差異，這一結(jié)論與AIDs和惡性淋巴瘤的高度異質(zhì)性相符。目前，對于AIDs增加惡性淋巴瘤患病風險的機制尚不明確，但慢性炎癥對于淋巴細胞的激活、組織細胞及淋巴細胞的抗原改變、對AIDs的治療及細胞因子水平的改變均有可能參與這一過程，并且有可能是多因素的共同作用導(dǎo)致了這一結(jié)果。對于AIDs診斷后并發(fā)惡性淋巴瘤的患者，在惡性淋巴瘤的治療決策制訂前需額外考慮AIDs對預(yù)后的影響，針對性地進行危險分層，以選擇更為適宜的治療方案，抗腫瘤藥物潛在的加重AIDs可能也需在考慮范疇內(nèi)。目前，尚無有效的檢測手段準確地預(yù)測個體AIDs患者罹患惡性淋巴瘤的風險，早期識別高風險個體并予以必要的干預(yù)是急需解決的問題。