趙雪,周坤鵬,李鵬飛,章藝,蔣文,趙文靜

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州 221000)

膿毒癥是感染致死的最主要原因，是全世界非冠狀動(dòng)脈重癥監(jiān)護(hù)室最主要的死亡原因之一[1]。膿毒癥休克是膿毒癥最嚴(yán)重的形式，伴急性循環(huán)衰竭和高乳酸血癥，病死率高達(dá)30%～70%[2]。簡(jiǎn)便有效的早期疾病指標(biāo)可識(shí)別病情嚴(yán)重程度，有效降低膿毒癥病死率[3]。免疫反應(yīng)失調(diào)和凝血系統(tǒng)過(guò)度激活是導(dǎo)致膿毒癥并發(fā)癥及器官功能衰竭的起始事件，血小板作為凝血和炎癥的效應(yīng)細(xì)胞，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)、彌散性血管內(nèi)凝血和微血栓形成，其不適當(dāng)聚集和活化可促進(jìn)膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[4-6]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)僅可反應(yīng)血小板效應(yīng)性和活化程度，也是多種疾病的炎癥學(xué)指標(biāo)，并在危重癥死亡患者中普遍升高[7，8]。究竟是初始MPV升高還是MPV動(dòng)態(tài)變化對(duì)膿毒癥休克預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，目前尚不清楚。本研究旨在探究MPV早期變化對(duì)膿毒癥休克預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，為早期診斷和臨床干預(yù)提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)病例系統(tǒng)收集2018年7月至2020年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥休克患者366例，所有患者入院后診治均符合“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”指南[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡≥18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院時(shí)間<24 h；(2)合并血液系統(tǒng)疾病(如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性血小板減少性紫癜、反應(yīng)性血小板增多和脾功能亢進(jìn))；(3)入院前接受化療；(4)研究期間接受血小板或新鮮冰凍血漿輸注；(5)研究期間使用升血小板藥物及妊娠期或哺乳期的患者。

1.2 研究分組及觀察指標(biāo)

根據(jù)患者28 d生存情況分為生存組和死亡組。患者一般資料：性別、年齡、感染部位、確診時(shí)的呼吸、心率、體溫、是否外科干預(yù)及合并癥；臨床資料：急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)，確診時(shí)凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、總膽紅素、降鈣素原及乳酸；確診后前5 d的MPV、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW)、大型血小板比率(platelet large cell ratio，P-LCR)及血小板壓積(plateletcrit，PCT)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

共入選患者366例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入202例，其中生存組100例，死亡組102例。男性123例(60.9%)，女性79例(39.1%)；死亡患者年齡更大，肺部和腹部感染居多，易并發(fā)慢性腎臟病(P<0.05)；2組在確診時(shí)的呼吸頻率、心率、體溫、機(jī)械通氣時(shí)間和是否外科干預(yù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者臨床數(shù)據(jù)比較

死亡組APACHE Ⅱ評(píng)分、凝血酶原時(shí)間、肌酐、乳酸均高于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；2組在活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、總膽紅素、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及降鈣素原方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。死亡組MPV高于同時(shí)間點(diǎn)存活組，且隨病程進(jìn)展逐漸升高，存活組MPV先上升，后期逐漸下降至基線水平(P<0.05)。2組PLT、PDW和PCT在3、4、5 d比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；2組P-LCR前5 d比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表2)。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

表2 2組患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between two groups

2.3 單因素和多因素logistic回歸分析及ROC曲線結(jié)果

傾向性評(píng)分匹配校正基線數(shù)據(jù)前后分別對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行單因素回歸分析。校正混雜因素后，2組APACHE Ⅱ評(píng)分、肌酐、乳酸、前5 d的MPV和P-LCR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；2組3、4、5 d的PLT和PDW及4、5 d的PCT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表3)。MPV5d和PLT5d的AUC值最大，分別為0.92和0.91；APACHE Ⅱ評(píng)分、P-LCR5d和PCT5d的AUC 均>0.80(表4，圖1)。

將單因素回歸分析篩選出的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)納入多因素回歸，結(jié)果示MPV5d、乳酸、APACHE Ⅱ評(píng)分、PCT5d是膿毒癥休克28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以MPV預(yù)測(cè)價(jià)值最高(表5)?；诙嘁蛩鼗貧w結(jié)果構(gòu)建多參數(shù)模型，該模型對(duì)膿毒癥休克28 d預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC=0.98，95%CI0.96～1.00，P<0.01；圖2)；當(dāng)模型最佳臨界值為0.66時(shí)，靈敏度為89.20%，特異度為99.70%。

表3 基線匹配前后單因素回歸分析Table 3 Univariate logistic regression analysis before and after propensity-score matching

表4 ROC曲線統(tǒng)計(jì)值Table 4 ROC curve analysis of indicators

圖1 單因素logistic回歸分析篩選出的預(yù)后相關(guān)因素的ROC曲線Figure 1 ROC curves of prognostic factors screened by univariate logistic regression analysis A：meaningful indicators for prognosis on 28-day mortality; B：platelet parameters for prognosis on 28-day mortality. ROC: receiver operating characteristic; MPV: mean platelet volume; PDW: platelet distribution width; P-LCR: platelet large cell ratio; PLT: platelet; PCT: plateletcrit.

表5 28 d預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析Table 5 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for prognosis on 28-day mortality

圖2 多參數(shù)模型預(yù)測(cè)28 d預(yù)后的ROC曲線Figure 2 ROC curve of the multiparameter model for prognosis on 28-day mortality The multiparameter model was built with APACHE Ⅱ score, lactate, mean platelet volume(5 d) and plateletcrit(5 d). ROC: receiver operating characteristic; APACHE Ⅱ: acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ.

3 討 論

膿毒癥休克起始時(shí)期，由于極度免疫激活和凝血功能異常，血小板大量消耗，骨髓代償性將大量體積較大的未成熟血小板釋放至外周血液中，隨后骨髓功能受到抑制，血小板數(shù)量隨之下降，膿毒癥患者PLT下降與不良預(yù)后相關(guān)[10]。膿毒癥休克導(dǎo)致的PLT下降存在獨(dú)特雙相性，幸存者PLT早期下降后，后期相對(duì)回升，PLT持續(xù)下降則提示不良預(yù)后，故動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PLT對(duì)預(yù)后判斷更有價(jià)值[11,12]。本研究結(jié)果示，2組患者確診后PLT早期均經(jīng)歷下降階段，但生存組后期PLT緩慢回升，死亡組PLT則持續(xù)下降。

膿毒癥休克病程中，血小板反應(yīng)性明顯受損，可迅速發(fā)展為膿毒癥血小板減少癥，這種情況下血小板反應(yīng)性和血小板計(jì)數(shù)并無(wú)明確關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為PLT仍在正常范圍內(nèi)，MPV已經(jīng)開始有升高的趨勢(shì)[13]。一項(xiàng)有關(guān)新生兒膿毒癥的meta分析顯示，膿毒癥組MPV明顯高于健康對(duì)照組[14]。本研究結(jié)果顯示，2組PLT在3、4、5 d的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而2組MPV在前5 d的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PLT還未出現(xiàn)明顯差異時(shí)，死亡組的MPV已經(jīng)開始升高，并持續(xù)保持在較高水平，提示MPV是比PLT更加靈敏的疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)。Vardon-Bounes等[15]研究發(fā)現(xiàn)非幸存者入院后MPV升高與90 d死亡率顯著相關(guān)，持續(xù)監(jiān)測(cè)MPV可能是對(duì)膿毒癥休克死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層的有效措施。本研究中我們觀察了膿毒癥休克患者早期MPV的動(dòng)態(tài)變化，在對(duì)基線數(shù)據(jù)進(jìn)行校正后，多因素回歸結(jié)果顯示MPV早期持續(xù)升高是膿毒癥休克28 d死亡最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

PCT受PLT和MPV的共同影響，可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，并作為一些疾病(如克羅恩病和妊娠性糖尿病)的炎癥學(xué)指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果示，2組PCT在1、2、3 d差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在4、5 d差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于PLT的影響，也進(jìn)一步證明了MPV的靈敏度。多因素回歸分析結(jié)果示早期PCT持續(xù)下降是膿毒癥休克28 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但靈敏度和特異度均不及MPV。APACHE Ⅱ評(píng)分和乳酸是已經(jīng)受到公認(rèn)的危重癥預(yù)后指標(biāo)，乳酸及其清除率已被加入膿毒癥治療指南中，本研究再次證實(shí)了這一點(diǎn)，兩者的AUC值分別為0.879和0.778。對(duì)于APACHE Ⅱ評(píng)分>26.5分及乳酸>3.85 mmol/L的患者需給予高度重視。

綜上，早期MPV持續(xù)升高是膿毒癥休克患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，往往提示膿毒癥休克患者的不良預(yù)后。在臨床工作中，持續(xù)監(jiān)測(cè)膿毒癥休克患者的MPV有助于早期診斷及判斷患者的病情嚴(yán)重程度，以MPV升高為靶點(diǎn)的臨床干預(yù)可能成為改善膿毒癥休克患者預(yù)后的新途徑。