曹司琪，陳勇，楊菲，陳銀花，袁靜，崔瑞雪

(1大連醫(yī)科大學(xué)研究生院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)系，遼寧 大連 116044；2蘇北人民醫(yī)院功能檢查科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

乳腺癌是女性最常見的腫瘤疾病之一，也是造成女性癌癥死亡的主要原因[1]。醫(yī)師根據(jù)腫瘤的分期及患者的身體狀況，酌情采用手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療等多種方式。其中蒽環(huán)類藥物(anthracycline，AC)是臨床上最常用的抗癌藥物，但其產(chǎn)生的心臟毒性會(huì)損害癌癥患者的健康。AC產(chǎn)生的心臟毒性分為急性、慢性和遲發(fā)性[2]，對(duì)AC化療導(dǎo)致的心臟毒性的早期診斷及干預(yù)對(duì)乳腺癌患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

臨床常應(yīng)用左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及組織多普勒(tissue Doppler imagings，TDI)評(píng)估化療患者的心功能損傷。LVEF存在負(fù)荷依賴性且敏感度較差，難以發(fā)現(xiàn)患者化療后的潛在心功能損害。相對(duì)來(lái)說(shuō)，TDI對(duì)低劑量的心臟毒性有較高敏感性，但該技術(shù)含有角度依賴性，更依賴于醫(yī)師的主觀判斷，因此在臨床上應(yīng)用亦受限。

有研究表明，非侵入性心肌做功(myocardial work，MW)相關(guān)參數(shù)將作為一種新指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)左心室(left ventricular，LV)的收縮功能，其在二維斑點(diǎn)追蹤成像(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)技術(shù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用LV 壓力應(yīng)變曲線(pressure-strain loop，PSL)，降低了心臟后負(fù)荷對(duì)傳統(tǒng)心肌應(yīng)變及LVEF 測(cè)量結(jié)果的影響[3,4]。既往研究報(bào)道，PSL評(píng)估心肌做功的結(jié)果與侵入性方式心導(dǎo)管結(jié)果顯著相關(guān)[3,5-6]，能夠無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、定量的評(píng)估左心室心肌做功變化。因此，本研究旨在探討左心室心肌做功參數(shù)對(duì)AC在乳腺癌患者中產(chǎn)生的心臟毒性進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年12月至2019年9月在蘇北人民醫(yī)院住院并經(jīng)術(shù)后病理確診為乳腺癌的40例患者進(jìn)行隨訪觀察(化療組)，所有患者均未接受過放、化療，除外心腦血管疾病及心臟相關(guān)不適或記錄，且入院時(shí)心電圖和心肌酶譜檢查均無(wú)異常。所有患者均為女性，年齡33～68(51.3±7.5)歲。按方案給予多柔比星治療，每周期間隔21 d，共4個(gè)周期。另選取20名正常健康女性作為對(duì)照組，年齡30～65(51.8±6.9)歲，納入者均無(wú)既往病史及家族史、無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病史及心血管病風(fēng)險(xiǎn)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 采用GE vivid E95超聲診斷儀(GE Vingmed Ultrasound, 霍爾滕，挪威)，采用M5S探頭，頻率為1.7～3.4 MHz，配備EchoPAC工作站。

1.2.2 圖像采集 同步連接心電圖，受檢者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，連續(xù)采集至少5個(gè)心動(dòng)周期的左心室心尖四腔、三腔、兩腔切面圖像，二維圖像幀頻大小不低于受檢者心率的40%。于心尖五腔心切面采集主動(dòng)脈瓣多普勒血流頻譜。收集對(duì)照組、化療前1 d、化療2個(gè)周期、化療4個(gè)周期的圖像，存至硬盤以備分析。記錄2組人群實(shí)時(shí)上臂袖帶測(cè)量所得血壓數(shù)值；常規(guī)記錄各受檢者的心率、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等參數(shù)；常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑 (left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、舒張末期室間隔厚度(interventricular septal thickness in diastole，IVSD)、舒張末期左心室后壁厚度(posterior wall thickness in diastole，PWD)； Tei指數(shù)(Tei index)也稱之為心肌做功指數(shù)，采用TDI于二尖瓣前葉瓣環(huán)處測(cè)得；應(yīng)用Simpson雙平面法測(cè)得左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volumes，LVEDV)、左心室收縮末期容積 (left ventricular end-systolic volumes，LVESV)及LVEF值。

1.2.3 左心室心肌做功參數(shù)數(shù)據(jù)分析 將原始圖像導(dǎo)入EchoPAC工作站進(jìn)行圖像分析。首先選擇主動(dòng)脈瓣多普勒頻譜圖像，點(diǎn)擊Measure，標(biāo)記Event timing，然后選擇AFI模式依次選取心尖三腔、四腔、兩腔心切面圖像，軟件自動(dòng)追蹤左心室壁的心肌運(yùn)動(dòng)情況并生成感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，對(duì)于圖像不滿意者可手動(dòng)調(diào)整ROI寬度與左心室壁厚度一致，點(diǎn)擊Process完成后，系統(tǒng)自動(dòng)提供左心室整體及18個(gè)節(jié)段心肌應(yīng)變參數(shù)；點(diǎn)擊Myocardiac Work 輸入采集圖像時(shí)測(cè)得的實(shí)時(shí)血壓數(shù)值，點(diǎn)擊Advanced即可獲得整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)及整體心肌做功相關(guān)參數(shù)，包括GLS、整體做功指數(shù)(global work index, GWI)、整體有用功(global constructive work, GCW)、整體無(wú)用功(global wasted work, GWW)以及整體做功效率(global work efficiency, GWE)。由圖1可見：某健康對(duì)照者左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 884 mmHg%(A)，GCW 1 955 mmHg%，GWW 98 mmHg%，GWE 95%；化療組某患者化療前左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 769 mmHg%，GCW 1 840 mmHg%，GWW 158 mmHg%，GWE 91%(B)；同一患者化療2周期后左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 825 mmHg%, GCW 1 886 mmHg%，GWW 167 mmHg%，GWE 91%(C)；同一患者化療4周期后左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 499 mmHg%, GCW 1 563 mmHg%，GWW 207 mmHg%，GWE 87%(D)。

圖1 應(yīng)用左心室壓力-應(yīng)變曲線(PSL)評(píng)估左心室做功參數(shù)Figure 1 Assessment of left ventricular work parameters by PSL A: LV myocardial work parameters of one person in the control group; B: LV myocardial work parameters before therapy; C: LV myocardial work parameters for two cycles of therapy; D: LV myocardial work parameters for four cycles of therapy. PSL: pressure-strain loop; LV: left ventricular; GWI: global work index; GCW: global constructive work; GWW: global wasted work; GWE: global work efficiency.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組一般資料與常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

化療組與對(duì)照組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。與對(duì)照組比較，化療組患者化療前的超聲心動(dòng)圖參數(shù)LVEDD、LVESD、IVSD、PWD、Tei指數(shù)、LVEDV、LVESV、LVEF差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與化療前相比，化療組2周期與4周期的常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.2 2組左心室心肌做功相關(guān)參數(shù)及GLS比較

化療組完成2個(gè)周期時(shí)，心肌做功相關(guān)參數(shù)與化療前和對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熃M完成4個(gè)周期時(shí)，其GLS、GWI和GCW均較化療前和健康對(duì)照組減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

2.3 2組左心室心肌做功相關(guān)參數(shù)與GLS相關(guān)性分析

GWI、GCW、GWE與GLS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.873，-0.750，-0.739；均P<0.001)，GWW與GLS呈正相關(guān)(r=0.582；P<0.001)。

2.4 一致性檢驗(yàn)結(jié)果

心肌做功相關(guān)參數(shù)及GLS 在觀察者內(nèi)部及觀察者之間均有良好的一致性，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均>0.88(表4)。

表1 2組一般資料比較

表2 2組常規(guī)超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)比較

表3 2組左心室心肌做功相關(guān)參數(shù)與GLS比較

表4 心肌做功相關(guān)參數(shù)與GLS在觀察者內(nèi)及觀察者間一致性檢驗(yàn)Table 4 Consistency check for intra-and inter-observer variability for MW parameters and GLS

3 討 論

AC為乳腺癌及許多實(shí)體腫瘤化療藥物的基礎(chǔ)用藥，主要且較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)即心臟毒性。長(zhǎng)期隨訪研究表明，使用阿霉素類藥物平均劑量約294 mg/m2的乳腺癌患者，其心臟收縮功能障礙發(fā)生率約為 2.0%，心臟事件死亡率約為 0.6%[7]。AC心臟毒性機(jī)制目前尚不明確。有研究[8，9]認(rèn)為，蒽環(huán)類藥物與Fe3+復(fù)合物的形成導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧自由基，促進(jìn)心肌氧化應(yīng)激，并引發(fā)連鎖反應(yīng)，致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體膜過氧化，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、鈣離子超載、線粒體損傷、凋亡和自噬等病理改變。由于其心臟毒性具有劑量累積性[10]，因此尋找一種既無(wú)創(chuàng)又敏感的手段來(lái)監(jiān)測(cè)其早期心臟毒性至關(guān)重要。

二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)在臨床上已成為一種無(wú)創(chuàng)定量評(píng)估左心室收縮功能的一種新方法。左心室PSL是基于二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)的一種新的評(píng)估方法，其降低了心臟后負(fù)荷對(duì)傳統(tǒng)心肌應(yīng)變及LVEF 測(cè)量結(jié)果的影響[3，4]。GWI即為PSL的面積，反映了從二尖瓣關(guān)閉至開放之間心肌做功的總和。GCW即收縮期心肌縮短所做功與等容舒張期心肌伸長(zhǎng)所做功之和，GWW即為收縮期心肌伸長(zhǎng)所做功與等容舒張期心肌縮短所做功之和，GWE=GCW/ (GCW + GWW)×100%[11]。Tei指數(shù)與GWI的差異在于Tei指數(shù)是時(shí)間的比值(Tei指數(shù)=等容舒張期+等容收縮期/射血時(shí)間)，而GWI代表的是有效功占總功的比值。本研究中，化療后Tei指數(shù)并無(wú)顯著差異，而GWI 降低，說(shuō)明Tei指數(shù)具有角度依賴性及操作醫(yī)師的主觀依賴性，因此不如GWI敏感。

既往研究表明，AC化療后，對(duì)早期心臟毒性的研究普遍顯示 GLS 的降低會(huì)先于LVEF，且GLS對(duì)后續(xù)心臟毒性具有預(yù)測(cè)價(jià)值[12，13]。但后負(fù)荷的增加會(huì)導(dǎo)致左心室整體應(yīng)變減低，但這并不意味著左心室收縮功能受損[11]。GWI更多的是反映心肌力學(xué)功能而非單一的應(yīng)變， 進(jìn)而對(duì)心肌功能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。本研究應(yīng)用左心室PSL評(píng)估乳腺癌術(shù)后AC化療患者的心肌做功參數(shù)，證實(shí)了其可行性，且重復(fù)性良好。

本研究常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)顯示化療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖相關(guān)參數(shù)無(wú)顯著差異。化療4個(gè)周期結(jié)束GLS、GWI 及GCW均較化療前減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GWE與GWW無(wú)顯著差異。GLS降低與國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者的研究結(jié)果一致[14，15]，GWI與GCW降低，其原因可能是AC能引起鈣依賴性蛋白水解酶任意激活，導(dǎo)致相關(guān)肌原纖維降解[16]。因此在AC誘導(dǎo)的肌絲損傷中，早期的肌聯(lián)蛋白降解，對(duì)肌纖維的穩(wěn)定性及細(xì)胞活力均有影響。這些因素可能最終導(dǎo)致細(xì)胞水平的早期功能性肌原纖維節(jié)結(jié)構(gòu)的損傷?；?周期后GWE及GWW無(wú)顯著差異，可能是AC劑量尚不足以影響心肌做功效率及無(wú)效功，且AC對(duì)上述指標(biāo)的長(zhǎng)期作用尚不明確，有待于擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)收集患者進(jìn)行深入研究。本研究結(jié)果還顯示心肌做功指數(shù)與GLS呈顯著相關(guān)，表明心肌做功指數(shù)可準(zhǔn)確定量評(píng)估左心室的收縮功能，這與崔存英等[17]的研究結(jié)果一致。

本研究的局限性：(1)PSL未考慮到左心室?guī)缀涡螤?、室壁厚度和張力，也未考慮舒張期，因此GWI與真實(shí)的MW有一定誤差；(2)PSL是做功的無(wú)創(chuàng)替代指標(biāo)，其單位不是焦耳；(3)PSL不適用于主動(dòng)脈瓣狹窄的患者；(4)上臂袖帶測(cè)壓作為左心室收縮壓的替代測(cè)量方法并不精確；(5)本研究樣本數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，有待于擴(kuò)大樣本量對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪；(6)未考慮不同種類AC對(duì)乳腺癌患者心臟毒性的個(gè)體差異。

綜上所述，左心室心肌做功指數(shù)可評(píng)價(jià)乳腺癌術(shù)后化療患者的左心室收縮功能，且重復(fù)性好。GWI 及GCW可早期監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致乳腺癌化療患者的亞臨床左心室收縮功能下降，為臨床及時(shí)治療及調(diào)整放療方案提供幫助。