楊婧祎，劉巖，智旭

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╣estational trophoblastic disease，GTD）是一組來(lái)源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，包括葡萄胎（hydatidiform mole）、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤及上皮樣滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤。葡萄胎是一種異常妊娠，主要特征是異常的胚胎發(fā)育，絨毛水腫變性，滋養(yǎng)層增生，可分為完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）和部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）[1-2]。1752年，William Smelie第一次用“葡萄胎”這個(gè)名詞來(lái)描述“葡萄狀”的胎盤病理特征。1827年Velpeau和Boivin第一次觀察到這些“囊腫”是絨毛的囊狀擴(kuò)增[3]。

1 流行病學(xué)

在西方國(guó)家，每600～1 000孕次會(huì)發(fā)生1次葡萄胎，且大部分為散發(fā)性葡萄胎，而發(fā)展中國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率比西方國(guó)家高約2～10倍[4-5]。葡萄胎再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1%～2%，第3次發(fā)生葡萄胎的概率則增加到15%～20%，且不會(huì)因改變性伴侶而降低[2]。在中國(guó)，葡萄胎發(fā)病率約為1‰～8.83‰，其中發(fā)病率最高的省份是浙江[6]。

復(fù)發(fā)性葡萄胎（recurrent hydatidiform mole，RHM）是指在同一對(duì)夫婦中發(fā)生2次及以上的葡萄胎孕史，RHM可以是散發(fā)的，也可能是家族聚集性的。雙親型葡萄胎（biparental hydatidiform mole，BiHM）考慮是由于常染色體隱性遺傳缺陷造成的，但BiHM含有雙親來(lái)源的遺傳物質(zhì)[2,7]。

女方年齡和既往流產(chǎn)病史是研究最多的2項(xiàng)葡萄胎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。13～18歲或者超過(guò)35歲的婦女葡萄胎患病風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍，而大于40歲的婦女患病風(fēng)險(xiǎn)增加7倍[8]。相對(duì)于雙精雜合型PHM而言，雙精雜合型和單精純合型CHM與高齡（＞40歲）更相關(guān)[9]。CHM的其他危險(xiǎn)因素包括男方高齡、維生素A或者胡蘿卜素缺乏和吸煙等。有研究認(rèn)為不規(guī)則月經(jīng)史和口服避孕藥與PHM有關(guān)[8]。

2 臨床表現(xiàn)與檢查

葡萄胎患者早期診斷多依據(jù)B超檢查和異常增高的人絨毛膜促性腺激素（hCG）水平。葡萄胎患者母體血清hCG水平異常增高是由于滋養(yǎng)層的過(guò)度增殖引起的，hCG水平一般超過(guò)80 000 mIU/mL。CHM臨床表現(xiàn)包括陰道出血，子宮大于正常孕周，B超提示“雪花狀”[1,10]。并發(fā)癥包括妊娠高血壓疾病、貧血、劇吐、甲狀腺功能亢進(jìn)、栓塞及卵巢黃素化囊腫。隨著孕周升高，患者也會(huì)出現(xiàn)子癇前期、甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠劇吐、貧血和卵巢黃素化囊腫等[3]。而PHM的子宮大小無(wú)特殊，可小于相應(yīng)孕周，B超下可見宮腔內(nèi)無(wú)明顯血流信號(hào)，偶有局部混合回聲。早期PHM可見蛻膜、胎盤、子宮肌層的囊狀改變或增加的回聲。胎兒可見無(wú)定型回聲，幾乎不見胎兒心跳，卵黃囊橫斷面和前后徑的比例大于1.5[1,10]。

3 組織學(xué)分類

發(fā)育充分的CHM標(biāo)本包含大量的血性組織及肉眼可辨認(rèn)的、增大水腫的絨毛，形成大小不等的半透明水泡，未見正常胎盤及可辨別的胎兒成分。而PHM標(biāo)本往往與非葡萄胎自然流產(chǎn)類似，大多為正常的絨毛組織，偶見葡萄狀囊泡，根據(jù)流產(chǎn)時(shí)的孕齡，或者清宮之前胎死宮內(nèi)的時(shí)間，可能見到孕囊、胎兒成分或相對(duì)完整的胎兒[11]。

顯微鏡下，發(fā)育良好的CHM顯示兩個(gè)突出的形態(tài)學(xué)特征：彌漫性絨毛間質(zhì)水腫和顯著的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生且常伴有細(xì)胞非典型性，缺乏胎兒型有核紅細(xì)胞等胎兒成分及羊膜、卵黃囊等非絨毛胎盤結(jié)構(gòu)，也有極個(gè)別的CHM發(fā)現(xiàn)了內(nèi)細(xì)胞團(tuán)衍生物[7]。PHM則表現(xiàn)為兩種形態(tài)的絨毛：一種為大的、高度水腫的不規(guī)則絨毛，另一種為小的、外形正?；蚶w維化的絨毛，兩者混雜分布，后者常含有胎兒血管和有核紅細(xì)胞。絨毛形狀不規(guī)則呈扇貝形，常可見到滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)陷形成假包涵體。滋養(yǎng)細(xì)胞環(huán)繞絨毛呈輕至中度非極性增生，無(wú)明顯異型性[11-12]。

非葡萄胎二倍體、雙雌單雄三倍體和三體性自然流產(chǎn)均可出現(xiàn)水腫性妊娠產(chǎn)物，表現(xiàn)為形狀不規(guī)則的絨毛，伴滋養(yǎng)細(xì)胞假包涵體形成和不同程度的間質(zhì)水腫，并可見胎兒血管和胎兒紅細(xì)胞。因此，相似的形態(tài)學(xué)特征無(wú)法鑒別上述非葡萄胎流產(chǎn)和PHM，對(duì)疑似病例應(yīng)進(jìn)行STR（short tandem repeat）基因型分析以確診。

4 診斷和鑒別診斷

現(xiàn)階段葡萄胎診斷的常用標(biāo)準(zhǔn)是組織學(xué)檢查中出現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞增生的現(xiàn)象[3]。孕早期可以通過(guò)超聲進(jìn)行診斷[1]。對(duì)葡萄胎亞型的評(píng)估包括大小、絨毛的形狀，水腫的程度，滋養(yǎng)層增生的程度。水腫流產(chǎn)型往往沒(méi)有滋養(yǎng)層的增生而僅有絨毛的水腫[11]。

p57是母源表達(dá)的基因，CHM缺少母源性基因的表達(dá)，即細(xì)胞滋養(yǎng)層的絨毛中不表達(dá)p57，而PHM有p57的表達(dá)。但是p57免疫組織化學(xué)不能區(qū)分PHM和非葡萄胎性妊娠，需要用STR進(jìn)行分析[2,10]。STR是群體中高度多態(tài)性的重復(fù)DNA序列，可以通過(guò)熒光標(biāo)記的引物對(duì)多個(gè)STR位點(diǎn)進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增，通過(guò)計(jì)算各個(gè)位點(diǎn)的峰高、峰面積比值來(lái)確定位點(diǎn)的相對(duì)拷貝數(shù)[12-13]。

其他輔助技術(shù)，包括傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)（核型分析）、DNA倍性分析（流式細(xì)胞術(shù)，圖像分析）和熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH），都不能區(qū)分母源和父源染色體。近年來(lái)，也有研究嘗試將基于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）的芯片技術(shù)應(yīng)用于診斷葡萄胎，然而該項(xiàng)技術(shù)還沒(méi)有在臨床工作中廣泛展開[14]。

5 遺傳因素

在遺傳層面，CHM約有80%～90%是單精純合型葡萄胎，即單精入卵，2條染色體均來(lái)自于父親，可能原因是染色體失活的卵或者是空卵與一個(gè)單倍體精子結(jié)合，單倍體染色體復(fù)制形成純合型二倍體，也可能是染色體失活的卵或者是空卵與第二次減數(shù)分裂失敗的二倍體精子結(jié)合，46,YY基本不能存活，故單精純合型葡萄胎核型大多為46,XX。有10%～20%的CHM是雙精入卵，即雙精葡萄胎或雜合葡萄胎，核型為46,XX或46,XY。也有一些三倍體或四倍體的CHM，其額外的遺傳物質(zhì)都是父源的。偶有雙親來(lái)源的CHM多認(rèn)為與常染色體隱性遺傳缺陷有關(guān)[2,8]。

而PHM多是雙精入卵形成的三倍體，也有可能是二倍體精子入卵，即1份染色體來(lái)自母親，另外2份染色體來(lái)自父親，基因型大多為69,XXX，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)四倍體的PHM，即有3份基因組來(lái)自父親（92,XXXX、92,XXYY、92,XXXY）[2,7-8]。

5.1葡萄胎與基因印跡基因印跡是指依靠單親傳遞相關(guān)遺傳學(xué)性狀的現(xiàn)象，一個(gè)基因的兩個(gè)親本副本中僅有一個(gè)表達(dá)，可分為父源印跡基因和母源印跡基因?；蚪M印跡是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，與表觀遺傳修飾相關(guān)，由DNA甲基化、乙?；饔煤徒M蛋白修飾調(diào)節(jié)。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，父源印跡基因多作用于胎盤的生長(zhǎng)，而母源印跡基因多作用于胚胎的生長(zhǎng)[2,15]，這對(duì)于葡萄胎的發(fā)生過(guò)程十分重要。NLRP7和KHDC3L基因突變可能與葡萄胎組織中印跡基因的甲基化缺失有關(guān)。NLRP7可以和染色質(zhì)結(jié)合因子YY1（Ying-yang 1）結(jié)合，而YY1能夠以甲基化依賴的方式來(lái)調(diào)控印跡基因的表達(dá)[8]。同時(shí)，也有研究推測(cè)NLRP7和YY1的相互作用可以調(diào)控滋養(yǎng)層的分化[16]。Demond等[17]研究中發(fā)現(xiàn)，KHDC3Lc.1A＞G突變可導(dǎo)致卵細(xì)胞甲基化的減少，胚胎植入前階段甲基化削弱和植入后印跡位點(diǎn)甲基化缺失。

5.2葡萄胎與基因突變?cè)贠MIM網(wǎng)站（https://www.omim.org/）中，概述了4種RHM相關(guān)基因，見表1。

表1 OMIM網(wǎng)站中葡萄胎遺傳相關(guān)基因

NLRP7[nucleotide oligomerization domain（NOD）－like receptor,pyrin containing 7]定位在人類染色體19q13.4區(qū)域，又稱NALP7、NOD12、PYPAF3、CLR19.4、PAN7、HYDM，是2006年由Sharlene Murdoch在19q13.4區(qū)域最早發(fā)現(xiàn)的RHM致病基因。NLRP7蛋白屬于NLR家族，編碼1 037個(gè)氨基酸，有3個(gè)主要區(qū)域：氨基（N）端的PYRIN、NACHT 和羧基（C）端的LRR（leucine-rich repeat）區(qū)域，其表達(dá)和白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的分泌、滋養(yǎng)層的分化有關(guān)[15]。其中，PYRIN區(qū)域和蛋白之間的連接相關(guān)，PYRIN結(jié)構(gòu)域在凋亡蛋白中可以連接程序性凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），在細(xì)胞凋亡通路中，PYRIN結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)形成的蛋白復(fù)合物可以把信號(hào)從受體傳到下游效應(yīng)因子；NACHT結(jié)構(gòu)域十分保守，其含有的ATP/GTPase 特 異 性P 環(huán) 可 以 將ATP 水 解 為GTP，NACHT結(jié)構(gòu)域由神經(jīng)元凋亡抑制蛋白（neuronal apoptosis inhibitor protein，NAIP）、Ⅱ型主要組織相容性復(fù)合體轉(zhuǎn)錄激活子 （class Ⅱ major histocompatibility complex trans-activator，CⅡTA）、來(lái)源于柄孢霉的非親和位點(diǎn)蛋白（HET-E）、哺乳動(dòng)物端粒酶相關(guān)蛋白1（telomerase associated protein1，TP1）組成，NACHT區(qū)域主要在神經(jīng)元凋亡抑制蛋白、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類活化和Caspase-募集蛋白發(fā)揮作用；LRR結(jié)構(gòu)域通常存在于Toll樣受體、RanGTPase和RNA酶抑制蛋白中，是炎癥小體激活所必需的結(jié)構(gòu)域，可以特異性識(shí)別受體[15]。NLRP7是一種母源效應(yīng)基因，基因變異可以導(dǎo)致卵細(xì)胞缺陷，并影響輸卵管和宮腔中的母體環(huán)境[4]。在葡萄胎患者中NLRP7的變異可能導(dǎo)致外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的IL-1β表達(dá)水平下降，進(jìn)而降低免疫學(xué)耐受力[18]。NLRP7在卵細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段和精子中均有表達(dá)，NLRP7轉(zhuǎn)錄本水平受精后開始下降，在胚胎發(fā)育的第3天，即胚胎植入過(guò)程中達(dá)到最低水平，然后從D3到D5時(shí)期內(nèi)急速增加，對(duì)應(yīng)于胚胎基因組轉(zhuǎn)錄活化階段[2]。

在NLRP7雙等位基因變異的葡萄胎患者已發(fā)現(xiàn)NLRP7的47個(gè)變異位點(diǎn)，包括終止密碼子、小于20 bp的缺失或插入、剪接突變、大的缺失或插入以及復(fù)雜的重排，而在一個(gè)NLRP7等位基因變異的葡萄胎患者中，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)蛋白截?cái)嗤蛔儯?個(gè)終止密碼子，1個(gè)60 kb的缺失和17個(gè)錯(cuò)義突變[2]。在復(fù)發(fā)性葡萄胎患者中，48%～80%的患者攜帶NLRP7的變異[8]。攜帶一個(gè)等位基因變異的女性患者多有其他不良妊娠史，其后代可能攜帶有DNA甲基化的改變，而攜帶兩個(gè)等位基因變異的女性患者生育結(jié)局幾乎都為葡萄胎[19]。攜帶純合變異的男性沒(méi)有生殖功能異常[2]。Akoury等[5]總結(jié)既往報(bào)道的病例和該研究中的病例，發(fā)現(xiàn)在131例NLRP7兩個(gè)等位基因均變異患者的612次妊娠記錄中，自然妊娠活產(chǎn)率僅1%，并提示這些活產(chǎn)和一些僅輕微改變蛋白功能的錯(cuò)義突變有關(guān)，該研究也報(bào)道了2例NLRP7雙等位基因變異的RHM患者通過(guò)贈(zèng)卵的方式獲得3個(gè)健康男嬰。NLRP7較輕微的變異，如錯(cuò)義突變，發(fā)生的葡萄胎組織學(xué)多表現(xiàn)為類似PHM，即有不同程度的p57表達(dá)，而NLRP7較嚴(yán)重的變異，如截?cái)嗤蛔儗?dǎo)致的葡萄胎則表現(xiàn)類似CHM，p57的表達(dá)異常缺如[20]。在NLRP家族中，NLRP5和NLRP2也都在胚胎發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)NLRP2變異可能與Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）的發(fā)生有關(guān)，而NLRP5作為皮質(zhì)下母源效應(yīng)復(fù)合體（subcortical maternal complex，SCMC）復(fù)合物的一員，在小鼠和猴子的早期胚胎發(fā)育中起著重要作用，近年來(lái)，NLRP5與人類自然流產(chǎn)、多位點(diǎn)印跡干擾（multilocus imprinting disturbance，MLID）等疾病的關(guān)系也成了學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)[21]。

KHDC3L[KH domain containing 3-like]又稱C6orf221，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中又稱ECAT1，是2011年被發(fā)現(xiàn)的第2個(gè)與RHM相關(guān)的基因，KHDC3L定位在6號(hào)染色體上，編碼217個(gè)氨基酸，該蛋白屬于KHDC1（KH homology domain containing 1）家族，在人類中，這個(gè)蛋白家族包括KHDC3L、KHDC1、DPPA5（developmental pluripotency associated 5）和OOEP（oocyte-expressed protein），這些基因都與卵母細(xì)胞或者早期胚胎的基因表達(dá)有關(guān)，該家族的特征性結(jié)構(gòu)是N端的不能結(jié)合RNA的非典型KH結(jié)構(gòu)域[2]。在人類卵細(xì)胞中，KHDC3L可以和NLRP7一起調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)的狀態(tài)，也可作為SCMC復(fù)合物的一員在卵細(xì)胞和植入前胚胎中發(fā)揮作用。在人類和猴子的胚胎中，KHDC3L的mRNA水平在桑椹胚期較低，而在囊胚期大幅增加，提示KHDC3L可能在胚胎植入后的階段也行使重要功能[22]。在人胚胎干細(xì)胞中，有研究證實(shí)了KHDC3L磷酸化可以調(diào)節(jié)同源重組修復(fù)介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)和PARP1[poly（ADP-ribose）polymerase 1]的活化[22]。在不攜帶NLRP7致病變異的葡萄胎患者中，有10%～14%的患者存在該基因的變異[8]。在2個(gè)KHDC3L等位基因均缺陷的葡萄胎患者中，發(fā)現(xiàn)有7種與RHM有關(guān)的變異，其中包括2個(gè)錯(cuò)義突變、3個(gè)4 bp的缺失，1個(gè)剪切突變[23]和1個(gè)移碼突變[24]，迄今為止在2個(gè)KHDC3L等位基因缺陷患者中沒(méi)有活產(chǎn)報(bào)道，2018年報(bào)道的KHDC3L基因變異患者輔助生殖周期中，配子可以完成胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）過(guò)程，但是胚胎發(fā)育最終阻滯在桑椹胚期，這提示KHDC3L變異可能比NLRP7嚴(yán)重[23-24]，然而在關(guān)于中國(guó)葡萄胎患者的研究里，僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了攜帶有KHDC3L基因變異的葡萄胎患者，且該基因變異在中國(guó)人群中變異頻率較高，被認(rèn)為和BiHM沒(méi)有特別的相關(guān)性。這提示中國(guó)人群中可能存在其他與葡萄胎相關(guān)的基因變異[25]。

NLRP7與KHDC3L共同定位于淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系和外周血單核細(xì)胞中的微管組織中心和高爾基體[8]。透射電子顯微鏡法也證明了NLRP7與KHDC3L是卵細(xì)胞骨架的一部分。這也暗示了兩者可能有相似的功能[2,8]。在早期卵裂過(guò)程中，兩者均不對(duì)稱地分布在細(xì)胞外皮層區(qū)域，而在囊胚階段，NLRP7和KHDC3L分別定位到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核[21]。也有研究推測(cè)KHDC3L可能和NLRP7作為同種卵細(xì)胞復(fù)合物的組成成分，直接或間接調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞遺傳物質(zhì)的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)。然而，小鼠中沒(méi)有KHDC3L和NLRP7的直接同源物，不適合在小鼠模型中做相應(yīng)研究[17]。

不攜帶NLRP7和KHDC3L致病基因變異的RHM患者有很高的遺傳異質(zhì)性，葡萄胎組織僅有8%是雙親來(lái)源的二倍體。不含有已知基因變異位點(diǎn)的患者對(duì)再發(fā)葡萄胎有輕微的遺傳易感性，不除外多基因或者多因素作用[7]。有研究在2個(gè)葡萄胎家系中發(fā)現(xiàn)了MEI1基因變異，患者的葡萄胎組織分型提示均為單精純合CHM[26]。MEI1基因在男性不育癥中研究較多見[27]，而Nguyen等[26]研究表明，在基因敲除Mei1小鼠卵母細(xì)胞中，基因敲除會(huì)導(dǎo)致遺傳物質(zhì)部分或全部從卵母細(xì)胞中排出，這與攜帶基因變異患者的葡萄胎、流產(chǎn)等病史相符。該研究也報(bào)道了2例有葡萄胎病史的患者中存在TOP6BL/C11orf80 [type 2 DNA topoisomerase 6 subunit B-like]基因變異，1例有1次流產(chǎn)史3次CHM病史的患者存在REC114基因變異，已知這2個(gè)基因在小鼠與減數(shù)分裂中DNA雙鏈斷裂（double-strand break，DSB）有關(guān)。

有研究報(bào)道了1例有2次流產(chǎn)史4次葡萄胎病史的患者，篩查后發(fā)現(xiàn)攜帶有PADI6基因復(fù)合雜合變異[28]。另有報(bào)道了2例有長(zhǎng)達(dá)十余年原發(fā)性不孕癥病史的患者，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)分別攜帶了PADI6基因復(fù)合雜合變異（c.866C＞T，c.1895C＞T）和PADI6基因純合變異（c.1124dupT），輔助生殖治療周期提示PADI6和胚胎早期發(fā)育阻滯相關(guān)[24]。PADI6基因編碼肽酰精氨酸脫亞氨酶，這種鈣離子依賴性酶在轉(zhuǎn)錄后翻譯中將多肽的精氨酸殘基修飾成為瓜氨酸，已知PADI6與人和小鼠胚胎早期發(fā)育阻滯相關(guān)，Padi6基因敲除可導(dǎo)致雌性小鼠不孕，且該研究中發(fā)現(xiàn)PADI6和NLRP7在人GV期卵母細(xì)胞和早期胚胎中有著相同的定位，提示PADI6可能與葡萄胎發(fā)生有關(guān)[28]。

此外，2018年也有研究發(fā)現(xiàn)6個(gè)微小RNA（microRNA，miRNA），即miR-370-3p、miR-371a-5p、miR-518a-3p、miR-519d-3p、miR-520a3p和miR-934，在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）患者和CHM患者滋養(yǎng)層組織中表達(dá)有差異，其功能與機(jī)制有待進(jìn)一步探討[29]。

6 治療及預(yù)后

葡萄胎患者臨床常用的治療方法主要為清宮術(shù)，由于患者子宮較大且質(zhì)軟，需要避免子宮穿孔和大出血，可術(shù)前開放靜脈通路，術(shù)中在B超引導(dǎo)下進(jìn)行吸宮，通常選用大號(hào)吸管，并選擇低負(fù)壓狀態(tài)[10,30]。清宮的病例有持續(xù)數(shù)周的高h(yuǎn)CG水平或者h(yuǎn)CG水平下降后復(fù)升，即提示可能有滋養(yǎng)層組織的殘留。葡萄胎患者要避免惡變的可能，然而在西方國(guó)家中，15%～20%的CHM可能會(huì)發(fā)生GTN，而僅有約不到5%的PHM可能會(huì)發(fā)生GTN[2]。在葡萄胎患者的隨訪中，需要避孕并持續(xù)關(guān)注血清中hCG的水平，直到hCG水平正常。同時(shí)隨訪中也需要關(guān)注患者的月經(jīng)情況、婦科檢查情況并復(fù)查B超等[10]。

7 葡萄胎和輔助生殖技術(shù)

隨著FISH、SNP array、ICSI、二代測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，輔助生殖技術(shù)可以幫助有2次及以上葡萄胎病史的女性實(shí)現(xiàn)正常受精，ICSI可以保證單精入卵，F(xiàn)ISH可以篩選男性胚胎來(lái)避免含有X染色體精子的單雄生殖[2]，如果不愿放棄女性胚胎，也可以在胚胎植入前檢測(cè)親本來(lái)源，以確保遺傳物質(zhì)來(lái)源于父母雙方。按照時(shí)間順序?qū)⑤o助生殖技術(shù)和葡萄胎患者相關(guān)的報(bào)道整理，見表2，但是即使是體外受精-胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（IVF-PGT）技術(shù)仍不能避免葡萄胎發(fā)生的可能[2]。

表2 輔助生殖技術(shù)應(yīng)用于葡萄胎患者的報(bào)道

NLRP7和KHDC3L在卵母細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中都起著至關(guān)重要的作用，尤其是攜帶NLRP7雙等位基因變異的患者自然妊娠可能性較小，卵子捐贈(zèng)有望提高患者的生育結(jié)果[2]。目前已經(jīng)報(bào)道了5例攜帶有NLRP7純合或復(fù)合雜合變異的患者通過(guò)捐卵的方式正常妊娠[37]。散發(fā)的葡萄胎患者比復(fù)發(fā)性雙親二倍體葡萄胎患者更有可能用自己的卵母細(xì)胞活產(chǎn)，這些患者可以通過(guò)IVF-PGT選擇雙親來(lái)源的二倍體胚胎進(jìn)行移植，雖然這種方法不能完全防止葡萄胎的出現(xiàn)，但可以最大限度地增加患者正常懷孕的機(jī)會(huì)。隨著高通量測(cè)序的發(fā)展，SNP基因型分析和倍型分析也逐漸應(yīng)用到輔助生殖技術(shù)中，這也為輔助生殖技術(shù)在葡萄胎患者中的應(yīng)用提供了新的思路[38]。

8 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，越來(lái)越多的葡萄胎患者在臨床上被發(fā)現(xiàn)，然而目前臨床上對(duì)于葡萄胎的診斷多依據(jù)臨床表現(xiàn)和組織病理分型，STR分型和基因檢測(cè)手段仍未普及，且由于臨床上取材的不完整性和葡萄胎組織存在嵌合的可能，葡萄胎準(zhǔn)確的病理診斷仍然很困難。隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)RHM患者的生育需求，ICSI-IVF技術(shù)可以保證單精入卵，PGT通過(guò)單倍體分型明確胚胎遺傳物質(zhì)的親本來(lái)源，減少非雙親來(lái)源的葡萄胎發(fā)生。然而，由于葡萄胎病因十分復(fù)雜，葡萄胎相關(guān)的遺傳因素眾多，IVF技術(shù)也不能完全避免葡萄胎的發(fā)生，因此葡萄胎的發(fā)病機(jī)制成為亟待闡明的難題，輔助生殖技術(shù)對(duì)葡萄胎患者生育結(jié)局的影響也需要進(jìn)一步探討。