周 露,高一雯,許松欣,路國濤,肖煒明

周露,揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇省揚州市 225000

高一雯,揚州大學(xué)護理學(xué)院 江蘇省揚州市 225000

許松欣,路國濤,肖煒明,揚州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 江蘇省揚州市225000

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是消化系統(tǒng)常見的危重疾病之一,且發(fā)病率逐年上升[1].復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis,RAP)的概念最初由Doubilt等[2]提出,并于1963年在馬賽會議上被正式命名[3].RAP指有兩次及以上確診的AP發(fā)作,時間間隔在3個月以上,發(fā)作間期AP癥狀、體征基本或完全消失[4].眾多研究指出RAP的總患病率為17-30%[5,6],并根據(jù)病因而有所不同[5],且其中36%的患者有進展為慢性胰腺炎的風(fēng)險[6].此外,有研究發(fā)現(xiàn)即使沒有慢性胰腺炎的存在,RAP患者生活質(zhì)量也明顯降低[7],并且與反復(fù)住院伴隨的是高昂的費用[8].因此,如何減少AP的復(fù)發(fā)至關(guān)重要.近年來關(guān)于復(fù)發(fā)性急性胰腺炎危險因素的相關(guān)報道逐年增加,但是很少有關(guān)于RAP危險因素的系統(tǒng)研究.本研究通過對自建庫至2020-12發(fā)表的復(fù)發(fā)性急性胰腺炎研究文獻進行Meta分析,旨在篩選出復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的相關(guān)危險因素及關(guān)聯(lián)強度,為降低復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的患病率和相關(guān)的醫(yī)療費用提供科學(xué)依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 文獻檢索:(1)檢索平臺:中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of science;(2)檢索策略:檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行.英文檢索以“Pancreatitis”和“Recurrent”和“risk factors”或“association factors”或“dangerous factors”為檢索詞,中文檢索詞以“胰腺炎”、“復(fù)發(fā)”、“危險因素”為主題詞及自由詞(相關(guān)因素、病因、影響因素)相結(jié)合進行檢索.

1.2 方法

1.2.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型 病例對照研究或者隊列研究;(2)研究對象 病例來源為各醫(yī)療機構(gòu)確診的復(fù)發(fā)性急性胰腺炎患者,對照組為與病例組在同一醫(yī)院的急性胰腺炎患者,或基于較大規(guī)模的病例與上述條件相近的同一醫(yī)院、同期入院的患者;(3)暴露因素 建庫至2020-12國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻,且涉及因素為胰腺炎、復(fù)發(fā)、危險因素,各個危險因素定義基本相似;(4)數(shù)據(jù)類型 研究結(jié)果提供多因素Logistics回歸分析所得出的可以轉(zhuǎn)換成比值比(odds ratio,OR)、95%CI及標(biāo)準(zhǔn)誤(standard error,SE)的數(shù)據(jù).

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表文獻;(2)動物實驗;(3)無對照組、基本數(shù)據(jù)不全及失訪過多的研究;(4)會議論文、綜述和個案報告.

文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價:由2名研究者獨立篩選文獻、質(zhì)量評價和提取資料并交叉核對.文獻篩選時通過閱讀文題和摘要排除不相關(guān)文獻,剔除重復(fù)發(fā)表的臨床研究,閱讀全文篩查出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻.資料提取信息包括:(1)納入研究的基本信息,包括研究題目、作者、發(fā)表期刊及時間等;(2)研究對象的基線特征和相關(guān)暴露因素;(3)偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素.隊列研究和病例對照研究的偏倚風(fēng)險評價依據(jù)Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文獻質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn).

統(tǒng)計學(xué)處理采用Revman 5.3軟件進行Meta分析.采用OR值為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間.采用Cochrane Q檢驗分析各研究間的異質(zhì)性,結(jié)合I2來判斷異質(zhì)性的大小.當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時,說明各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;否則,采用隨機效應(yīng)模型,進行敏感性分析方法來分析其異質(zhì)性.對納入文獻≥10篇的結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖并結(jié)合Egger’s檢驗評價發(fā)表偏倚.

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫初檢共獲得文獻818篇,通過其它資源途徑獲得2篇,排除重復(fù)文獻127篇,排除動物實驗2篇,排除綜述、系統(tǒng)評價等19篇,初篩納入文獻672篇,閱讀文題和摘要后排除明顯與主題不符的文獻577篇,案例報告10篇及無對照組9篇.根據(jù)文獻納入排除標(biāo)準(zhǔn)精讀全文76篇,最終共納入符合條件的文獻15篇,包括10740例患者.文獻篩選流程和結(jié)果見圖1.

2.2 納入研究的基本特征與文獻質(zhì)量評價結(jié)果 納入研究的基本特征和文獻質(zhì)量評價結(jié)果見表1.病例對照研究的文獻質(zhì)量評價得分為7-8分,隊列研究的文獻質(zhì)量評價得分為8分,均屬于高質(zhì)量文獻.

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 病因分析:(1)膽源性AP共納入7個研究[10,11,13,18,20,21,40].異質(zhì)性檢驗得出I2=87%,且P＜0.1.為找出異質(zhì)性較大的原因,遂按研究對象的地域劃分行亞組分析(圖2).共分為2個亞組,分別為中國[11,13,18,20,21]和國外[9].在中國這一亞組中,異質(zhì)性檢驗得出I2=0%,Meta分析結(jié)果顯示:膽源性因素是胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=1.82,95%CI(1.28,2.57),P=0.0008].而在國外這一亞組中,異質(zhì)性檢驗得出I2=77%,Meta分析結(jié)果顯示:膽源性因素是胰腺炎復(fù)發(fā)的保護因素[OR=0.24,95%CI (0.07,0.77),P=0.02],由于這兩項研究數(shù)據(jù)本身異質(zhì)性較大,剔除后結(jié)果穩(wěn)健可信.遂選取中國這一亞組數(shù)據(jù)結(jié)果作為膽源性AP這一危險因素的最終結(jié)果;(2)高三酰甘油血癥性AP共納入10個[8,12,14-21]研究,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗得I2=52%,且P＜0.1,提示選擇的研究間存在輕度異質(zhì),采用隨機效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示:高三酰甘油血癥性AP是胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=2.24,95%CI (1.76,2.85),P＜0.00001] (表2);(3)酒精性AP共納入7個研究[10,11,18,20-22,40],經(jīng)異質(zhì)性檢驗得I2=66%,且P＜0.1,提示選擇的研究間異質(zhì)性稍大.經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn),蒯小玲等[11]的研究是異質(zhì)性主要異質(zhì)性來源,排除此項研究后異質(zhì)性I2=43%,Meta分析結(jié)果:酒精性因素是胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=2.68,95%CI (2.03,3.55),P＜0.00001] (表2);(4)特發(fā)性AP共納入7個研究[10,11,12,18,20,22,40],采用隨機效應(yīng)模型得出結(jié)果:特發(fā)性因素不是胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=1.59,95%CI (0.99,2.55),P=0.05] (表2);(5)飲食不當(dāng)共納入4個[11-13,21]研究,由于研究間具有臨床異質(zhì)性,經(jīng)敏感性分析后未發(fā)現(xiàn)臨床異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示:飲食不當(dāng)不是胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=1.52,95%CI (0.83,2.80),P=0.18] (表2).

2.3.2 合并癥:(1)糖尿病共納入6個研究[8,10,15-17,19].固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,糖尿病是胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=1.57,95%CI (1.48,1.66),P＜0.00001] (表2);(2)脂肪肝共納入2個研究[14,16],固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,脂肪肝是胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=2.05,95%CI (1.22,3.47),P=0.007] (表2).

表1 納入研究基本特征及文獻質(zhì)量評價

2.3.3 行為危險因素:(1)飲酒共納入4個研究[12,13,15,19],固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,飲酒的患者發(fā)生復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的風(fēng)險增加[OR=1.83,95%CI (1.30,2.59),P=0.0006] (表2);(2)吸煙共納入5個研究[10,13,19,22,40].隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,吸煙的患者發(fā)生復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的風(fēng)險增加[OR=2.09,95%CI (1.61,2.73),P＜0.00001] (表2).

“好菜來啦！”奶奶將碗盆往桌上一放，父親很注意奶奶拿碗盆的手，奶奶笑了一聲，走到廚房去了。我動起筷子，母親用筷子往我的手背直敲下去：“誰要你先吃了！”屋內(nèi)的天花板裝著的日光燈漸漸發(fā)暗了，一簇一簇地發(fā)著亮光。

表2 復(fù)發(fā)性胰腺炎危險因素的Meta分析

圖 1 文獻篩選流程圖.

圖 2 病因為膽源性AP的亞組分析.

2.3.4 相關(guān)指標(biāo):(1)血清三酰甘油共納入3個研究[11,16,18].隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,三酰甘油水平不是導(dǎo)致胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=1.71,95%CI (0.94,3.13),P=0.08] (表2);(2)血清膽固醇共納入4個研究[11,13,15,18].固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,血清膽固醇水平不是導(dǎo)致胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=1.01,95%CI (0.97,1.06),P=0.57] (表2);(3)血鈣共納入3個研究[11,13,18].固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,血清鈣水平不是導(dǎo)致胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=0.88,95%CI (0.51,1.5),P=0.64] (表2);(4)CT評分 共納入2個研究[11,13].固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,CT評分是導(dǎo)致胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素[OR=3.52,95%CI (2.28,5.43,P＜0.00001](表2).

2.4 發(fā)表偏移 當(dāng)危險因素中文獻數(shù)量≥10篇需進行發(fā)表偏倚檢驗.本研究對病因“高三酰甘油血癥性”指標(biāo)納入文獻繪制漏斗圖,顯示各研究點左右分布基本對稱(圖3),結(jié)合Egg’s檢驗結(jié)果(P=0.758),提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小.

圖 3 高三酰甘油血癥性分析漏斗圖.

3 討論

RAP是一種以反復(fù)發(fā)生AP為特征的疾病,會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響,甚至與胰腺癌發(fā)病有關(guān).有研究表明,某些未發(fā)現(xiàn)的胰腺腫瘤早期可表現(xiàn)為RAP的臨床癥狀,即RAP患者有一定的癌變可能[25],并且急性胰腺炎復(fù)發(fā)次數(shù)與胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險呈正相關(guān)[29].而RAP的發(fā)病率與急性胰腺炎初發(fā)的危險因素密切相關(guān)[10].因此,早期識別胰腺炎復(fù)發(fā)的危險因素、降低復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的發(fā)病率、改善患者的生活質(zhì)量已成為臨床研究的重點.本研究旨在尋找RAP的相關(guān)危險因素,為醫(yī)務(wù)人員早期識別高危人群、制定有效的治療措施提供參考.

3.1 增加RAP風(fēng)險的病因 AP的常見病因為膽石癥、飲酒、高三酰甘油血癥、內(nèi)鏡手術(shù)等.隨著人群膳食結(jié)構(gòu)的改變,高三酰甘油血癥有成為AP第二大病因的趨勢[1].RAP與AP的病因有諸多類似之處,酒精性AP、膽源性AP被認(rèn)為是RAP常見的病因[4,10].本研究在分析膽源性AP這一病因中發(fā)現(xiàn),國內(nèi)外關(guān)于膽源性AP對RAP的影響結(jié)果截然相反.可能有以下幾個方面原因:(1)外國文獻相對較少,且其異質(zhì)性本身很大;(2)外國生活水平及科技水平較高,患者在發(fā)生膽源性AP后一般會積極手術(shù),從病因上解決膽道疾病,從而避免RAP的發(fā)生.而在酒精性AP這一因素的分析中,發(fā)現(xiàn)蒯小玲等[11]的研究是主要異質(zhì)性來源,可能由于這項研究的樣本量最小從而導(dǎo)致結(jié)果的異質(zhì)性較大.Pelli等[32]研究發(fā)現(xiàn),在酒精性AP首次發(fā)作后,80%的患者會在3-5年內(nèi)復(fù)發(fā),這與乙醇導(dǎo)致的Oddi括約肌功能障礙及其對胰腺腺泡細胞的毒性有關(guān).而在高三酰甘油血癥AP患者中,高血粘稠度可能會干擾胰腺微循環(huán)從而導(dǎo)致RAP[33].還有其他少見原因,如:遺傳變異[23],胰管瘺[35]、胰腺分裂、胰膽管畸形[31]等解剖結(jié)構(gòu)異常、線蟲病[38]等也與RAP的發(fā)生有一定相關(guān)性.此外,至少有10%的患者的RAP病因仍未確定,這些病人常被描述為特發(fā)性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎[4].本研究結(jié)果顯示,RAP病因的風(fēng)險比從高到低依次是酒精性AP、高三酰甘油血癥性AP、膽源性AP.同時,高三酰甘油血癥也是膽源性AP復(fù)發(fā)的危險因素[26].因此,在今后臨床工作中要針對病因加強對患者胰腺炎首發(fā)后的隨訪宣教和必要的定期篩查,及早制定有效的干預(yù)措施,降低RAP的發(fā)病率.

3.2 增加RAP風(fēng)險的合并癥 RAP與糖尿病之間的關(guān)系,可能是RAP能促使糖尿病的發(fā)生,而糖尿病反過來又能提高AP的發(fā)生率,兩者相互影響[26].臺灣學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),糖尿病作為AP的獨立危險因素,可使AP的發(fā)病率增加2倍[34].由此可見RAP并發(fā)糖尿病的患者更應(yīng)嚴(yán)格控制血糖,減少由糖尿病所致的RAP.陳建等[16]人研究發(fā)現(xiàn),RAP人群中既往患有脂肪肝的比例為43.3%,而初發(fā)AP中則為30.9%,兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示脂肪肝更容易促使AP復(fù)發(fā).對于脂肪肝患者為何更易致AP的復(fù)發(fā),其原因可能是脂肪肝患者更易合并高脂血癥.我們的研究結(jié)果顯示,合并脂肪肝、糖尿病均顯著增加了RAP的發(fā)生風(fēng)險.因此,在治療AP的同時積極控制合并癥也可預(yù)防RAP的發(fā)生.

3.3 增加RAP風(fēng)險的行為方式 既往研究表明,吸煙和飲酒與RAP的發(fā)生關(guān)系密切[6],大量飲酒的患者有患RAP和慢性胰腺炎的風(fēng)險[36],而在Setiawan等[37]的報道中顯示,少量飲酒與所有類型的胰腺炎呈負(fù)相關(guān).吸煙也被認(rèn)為是RAP發(fā)生的一個獨立預(yù)測因素[10].本研究的結(jié)果顯示,RAP的發(fā)生于吸煙和飲酒均顯著相關(guān),且吸煙的影響大于飲酒.一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn),在戒酒兩年的患者中,沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎,而在飲酒的患者中,有33%的患者出現(xiàn)RAP[28].因此,臨床工作中可加強住院期間及隨訪咨詢的健康教育,通過戒煙酒宣教來減少RAP的發(fā)病率.

3.4 增加RAP風(fēng)險的相關(guān)指標(biāo) 血清三酰甘油水平升高(＞500-1000 mg/dL)與AP有關(guān),Wu等[39]發(fā)現(xiàn)三酰甘油適度升高(＞200 mg/dL)也會顯著增加胰腺炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險,并且國內(nèi)外多位研究學(xué)者均認(rèn)為血清三酰甘油或膽固醇水平升高與胰腺炎復(fù)發(fā)相關(guān)[13,27,30,41].本研究的結(jié)果顯示,與初發(fā)組相比,三酰甘油的水平對RAP的影響不明顯,提示TC、TG水平與RAP可能非線性相關(guān).CT評分對AP診斷和病情評估有重要的意義.CT評分升高通常與胰腺壞死的程度呈正相關(guān)[23,24],本研究結(jié)果顯示,RAP的發(fā)生與CT評分升高顯著相關(guān).因此,臨床工作中需密切關(guān)注增加RAP風(fēng)險的相關(guān)指標(biāo),以降低RAP的發(fā)生率及死亡率.

4 結(jié)論

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,病因為高三酰甘油血癥性AP、酒精性AP,合并糖尿病或脂肪肝、吸煙、酒精攝入、以及CT評分升高與RAP的發(fā)病率密切相關(guān).在臨床工作中可參考本研究結(jié)果早期識別復(fù)發(fā)性急性胰腺炎高危人群,積極去除病因及復(fù)發(fā)的危險因素,加強健康宣教,盡可能降低RAP的發(fā)生率.受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制,無法計算吸煙、飲酒及相關(guān)指標(biāo)的暴露劑量或程度分級,上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證.

文章亮點

實驗背景

近年來,復(fù)發(fā)性急性胰腺炎發(fā)病率逐年攀升,關(guān)于復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的相關(guān)文章也逐漸增多,但目前為止,對復(fù)發(fā)性急性胰腺炎行系統(tǒng)評價的研究較少.

實驗動機

胰腺炎反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,為尋找復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的危險因素,提高患者生活質(zhì)量.

實驗?zāi)繕?biāo)

檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻,運用Meta分析的方法篩選文獻、匯總數(shù)據(jù),尋找復(fù)發(fā)性急性胰腺炎危險因素,為臨床治療及干預(yù)提供參考.

實驗方法

計算機檢索國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫,檢索時限為建庫至2020-12,保證文獻的全面性.使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行質(zhì)量評估,保留高質(zhì)量文獻.采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析,保證數(shù)據(jù)處理的準(zhǔn)確性.

實驗結(jié)果

共納入15篇文獻進行Meta分析,累計病例數(shù)和對照數(shù)分別為2258例和8482例,經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示,去除異質(zhì)性原因后結(jié)果穩(wěn)健,可信度高.復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的危險因素為:飲酒、吸煙、膽源性AP、高三酰甘油血癥性AP、酒精性AP、糖尿病、脂肪肝、CT評分.

實驗結(jié)論

當(dāng)前證據(jù)顯示,疾病因素(膽源性AP、高三酰甘油血癥性AP、酒精性AP、脂肪肝、糖尿病)、行為危害因素(吸煙、飲酒)、相關(guān)指標(biāo)(CT評分)均與復(fù)發(fā)性急性胰腺炎相關(guān).積極預(yù)防危險因素,可避免胰腺炎復(fù)發(fā),減少患者住院次數(shù),提高患者生活質(zhì)量.

展望前景

在臨床工作中可參考本研究結(jié)果早期識別復(fù)發(fā)性急性胰腺炎高危人群,積極去除病因及復(fù)發(fā)的危險因素,盡可能降低復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的發(fā)生率.