房慧, 歐陽飛, 萬焰, 劉婷婷, 姚琴, 劉林莉, 曾慧, 于春水

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 皮膚病院區(qū)

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是嬰幼兒皮膚毛細(xì)血管增生擴(kuò)張所致的一種血管源性良性腫瘤，發(fā)病率約4%～5%[1]，女嬰更為常見，可發(fā)生在身體的任何部位，以頭頸部最為常見[2-3]。根據(jù)病灶解剖位置的不同一般劃分成淺表性、深部性和混合性血管瘤。其中淺表性血管瘤位于真皮淺層，以紅色斑塊、丘疹等為主要表現(xiàn)形式，具有較高的發(fā)生率[4]。IH屬于良性腫瘤且具有一定的自限性，在1歲左右進(jìn)入消退期，但對(duì)于生長(zhǎng)迅速尤其是處于增殖期的瘤體需要早期干預(yù)，否則可能持續(xù)終身，影響患兒的身心健康[5-6]。IH的治療一直是皮膚科治療的熱點(diǎn)問題，595 nm脈沖染料激光(pulsed dye laser,PDL)是第3代染料激光，其治療血管源性皮膚病療效顯著，PDL治療目前已經(jīng)成為血管瘤治療的一線方案，但費(fèi)用昂貴、治療周期長(zhǎng)使得其臨床應(yīng)用受到一定限制[7-8]。近年來，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液作為β-腎上腺素受體阻滯劑在治療IH方面療效確切、不良反應(yīng)較少顯示了較好的應(yīng)用前景，成為了新的治療趨勢(shì)[9-10]。本研究旨在對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用595 nm PDL、0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液及兩者聯(lián)合應(yīng)用治療嬰兒淺表性血管瘤的臨床療效及安全性，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年1月至2019年12月來我院接受治療的134例淺表性IH患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組制定的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南(2016版)》，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及超聲檢查明確診斷為IH；2)病灶的解剖部位位于乳突狀真皮層和(或)網(wǎng)狀真皮層的淺表性血管瘤；3)未經(jīng)任何其他治療；4)瘤體處于中低度風(fēng)險(xiǎn)，瘤體厚度<3 mm；5)患兒年齡<12月齡；6)患兒家屬知情同意參與本研究，并簽署同意書及超藥品說明書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)生長(zhǎng)過于迅速、部位特殊、存在毀容風(fēng)險(xiǎn)的深部性血管瘤或可疑存在深部性血管瘤高風(fēng)險(xiǎn)的患兒；2)同時(shí)存在2個(gè)或2個(gè)以上解剖部位血管瘤的患兒；3)有β-腎上腺素受體阻滯劑藥物過敏史患兒；4)瘢痕體質(zhì)、凝血功能異常及其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患兒；5)心電圖顯示有竇性心動(dòng)過緩、P-R間期延長(zhǎng)、房室傳導(dǎo)阻滯患兒；6)支氣管哮喘史患兒；7)中途退出研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 激光治療組 治療前完成常規(guī)檢查，清潔皮膚，為患兒佩戴護(hù)目鏡眼罩，拍照記錄瘤體狀態(tài)。使用Vbeam 595 nm PDL系統(tǒng)(美國(guó)Candela公司生產(chǎn)，波長(zhǎng)595 nm，脈寬0.45～1.5 ms，光斑直徑5或7 mm，能量密度6～12 J/cm2，動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)噴射時(shí)長(zhǎng)20～60 ms、間隔時(shí)間10～40 ms)。依據(jù)患兒瘤體部位、類型、顏色、厚度，以及患兒年齡、皮膚類型、皮膚對(duì)激光照射的反應(yīng)，設(shè)置合適的治療參數(shù)，采用垂直照射的方式，直至瘤體處經(jīng)照射后出現(xiàn)輕度紫癜，全療程治療1～6次，每次治療間隔4周。治療結(jié)束后立即給予冰袋冷敷15～30 min，后給予物理抗菌敷料，對(duì)較大治療面積患兒可外敷抗生素軟膏；并保持治療區(qū)清潔5～7 d，治療后1周內(nèi)注意防曬、避免摩擦、搔抓。

1.2.2 外用藥物治療組 治療前完成常規(guī)檢查，清潔皮膚，拍照記錄瘤體狀態(tài)。取與瘤體大小相當(dāng)?shù)尼t(yī)用紗布，將0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(辰欣佛都藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022028，5 mL、25 mg)滴于紗布上，敷于瘤體部位，每次持續(xù)20～30 min，每日3次，必要時(shí)可以用保鮮膜固定紗布，防止紗布滑落和避免藥液過快揮發(fā)，在患兒熟睡時(shí)進(jìn)行，并注意避免接觸瘤體周圍正常皮膚。

1.2.3 聯(lián)合治療組 使用Vbeam 595 nm PDL治療(方法同激光治療組)一周后，聯(lián)合應(yīng)用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液進(jìn)行外敷治療(方法同外用藥物治療組)。

1.3 觀察指標(biāo)

1)療效評(píng)價(jià)：參照中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組制定的《口腔頜面部血管瘤治療指南》分為治愈、顯效、有效、無效4級(jí)。治愈：瘤體完全消失且皮膚顏色恢復(fù)至正?；蛄鲶w完全消失但局部遺留少許痕跡；顯效：瘤體停止生長(zhǎng)、且縮小大于75%，顏色明顯變淺；有效：瘤體停止生長(zhǎng)，且縮小51%～75%，顏色變淺；無效：瘤體有進(jìn)展、增大表現(xiàn)，或瘤體縮小<50%?？傆行橹斡?、顯效、有效的代數(shù)和。2)不良反應(yīng)：記錄3組患兒治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，主要包括治療期間有無血壓、呼吸、心律等異常，有無疼痛、水腫、水皰、紫癜等；治療后有無食欲減退、失眠或嗜睡、腹瀉或便秘等；遠(yuǎn)期有無皮膚色素沉著、色素脫失，有無破潰、潰瘍及瘢痕等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)服從正態(tài)分布或近似服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率/百分比/構(gòu)成比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

按照不同的治療方案分為激光治療組(n=54)、外用藥物治療組(n=42)和聯(lián)合治療組(n=38)，3組患者在年齡、性別、瘤體部位之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，基線資料具有可比性(表1)。

表1 一般資料比較

2.2 臨床療效比較

3組患兒治療后1、3、6個(gè)月時(shí)的有效率均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均表現(xiàn)為聯(lián)合治療組的治療有效率均高于激光治療組和外敷藥物組(均P<0.05)。見表2。3組療效評(píng)價(jià)為有效及以上等級(jí)患兒的瘤體大小、質(zhì)地、顏色等均有不同程度好轉(zhuǎn)(圖1～3)。

表2 治療后1、3、6個(gè)月的臨床療效比較

圖1 激光治療組患兒治療前后對(duì)比

圖2 外用藥物組患兒治療前后對(duì)比

圖3 聯(lián)合治療組患兒治療前后對(duì)比

2.4 不良反應(yīng)比較

激光治療組、外用藥物治療組和聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.2%、21.4%、15.8%，3組不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組均無心率過低、血壓異常、心律異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥出現(xiàn)。見表3。

表3 不良反應(yīng)比較

3 討 論

IH是指由胚胎時(shí)期血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生而形成，發(fā)生于皮膚和軟組織一種良性腫瘤，是1歲以下嬰幼兒臨床常見疾病。雖然大部分的血管瘤具有自行消退的臨床特點(diǎn)，但是仍有少數(shù)一些增殖發(fā)展迅速在特殊部位如面部、身體褶皺部位的患者潰瘍、出血、感染，導(dǎo)致毀容、影響器官功能等嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥[11-12]。目前專家共識(shí)都傾向于除外處于穩(wěn)定期且很小的的血管瘤，均需要采取積極的治療措施而非保守觀察。手術(shù)切除、冷凍治療、局部封閉、口服糖皮質(zhì)激素、硬化劑注射以及放射核素敷貼等傳統(tǒng)血管瘤治療方法，多存在治療過程痛苦、不良反應(yīng)較重、副作用較大等缺點(diǎn)，故其臨床推廣應(yīng)用受到較大限制[13]。

595nm PDL是第3代染料激光，近年來PDL在血管瘤治療方面的臨床應(yīng)用越來越多，并已逐漸成為血管瘤治療公認(rèn)一線治療方案[14]。595 nm PDL作為第三代染料激光，其配備了動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)，既能達(dá)到對(duì)皮膚冷卻麻醉減少疼痛的目的，又能實(shí)現(xiàn)對(duì)皮膚表面降溫減少光熱對(duì)皮膚的灼傷。已有研究證實(shí)PDL治療，療效確切、安全有效，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為水皰、結(jié)痂等[15-16]。本研究中，單獨(dú)采用PDL治療嬰兒淺表性血管瘤在1、3、6個(gè)月的有效率分別為63.0%、85.2%和88.5%。不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果接近。

馬來酸噻嗎洛爾滴眼液是一種用于兒童青光眼治療的一種β-腎上腺素受體阻滯劑藥物，最早是Guo等[17]在2010年應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰兒眼瞼血管瘤的報(bào)道，目前關(guān)于其對(duì)血管瘤的治療機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為主要與局部應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液可抑制血管擴(kuò)張和新的瘤體血管生成，并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)治療血管瘤的目的[18]。本研究顯示，單獨(dú)應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外敷治療嬰兒淺表性血管瘤在1、3、6個(gè)月的有效率分別為64.3%、82.5%和85.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%，也并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)，治療有效性和安全性均與PDL治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Park等[19]對(duì)102例IH患兒進(jìn)行0.5%馬來酸噻嗎洛爾與PDL治療的聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用可提高治療效果，外用的馬來酸噻嗎洛爾可能與PDL在療效上產(chǎn)生了疊加效應(yīng)，療效得到進(jìn)一步加強(qiáng)，同時(shí)不良反應(yīng)也未見明顯增加。本組研究觀察到，外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合595nm PDL治療嬰兒淺表性血管瘤的療效明顯高于單獨(dú)外用藥物組和單獨(dú)PDL治療組。分析原因可能是由于PDL治療血管瘤主要是利用了一定波長(zhǎng)的激光會(huì)選擇性的被病變的血管內(nèi)氧合血紅蛋白吸收，從而導(dǎo)致病變的血管組織被針對(duì)性的破壞，而同時(shí)將0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外敷于血管瘤病變皮膚，可直接作用于血管瘤病變，在激光的作用下使血管、瘤體進(jìn)一步萎縮，兩者聯(lián)合作用具有一定的協(xié)同作用，能干達(dá)到快速、有效的治療效果[20]，且聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率也低于單獨(dú)治療組，由于樣本量的影響，尚未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，595nm PDL聯(lián)合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾作為治療IH的一種手段，具有確切的療效、不良反應(yīng)少、治療安全有效的優(yōu)點(diǎn)。但本研究尚未涉及遠(yuǎn)期效應(yīng)的隨訪評(píng)估，同時(shí)納入的樣本量也較小，對(duì)于遠(yuǎn)期效果及聯(lián)合治療的特點(diǎn)還有待進(jìn)一步深入研究。

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