朱麗平 劉雪菲 汪曉楠 劉磊 郁迪 康雯婷 王佳偉

接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2(contactin-associated protein 2，Caspr2)抗體是一種電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)抗體，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)[1]?？笴aspr2抗體相關(guān)疾病可表現(xiàn)為邊緣葉腦炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直(Isaacs綜合征)或Morvan綜合征，國內(nèi)也有以周圍神經(jīng)病和脊髓神經(jīng)根病為表現(xiàn)的病例報道[2-3]，目前尚未檢索到單純以眼肌麻痹為表現(xiàn)的Caspr2陽性病例?，F(xiàn)報道作者醫(yī)院收治的一例表現(xiàn)為眼肌麻痹的抗Caspr2抗體陽性患者，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例報告

患者男，61歲。因“反復(fù)雙眼視物成雙1.5年”于2019-10-09收入院。1.5年前無誘因出現(xiàn)雙眼視物成雙，無頭痛、視力下降，無面部感覺異常及肢體麻木無力，曾就診外院給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)治療(具體藥物不詳)，2個月后癥狀緩解。入院前8個月無誘因再次出現(xiàn)雙眼視物成雙，無晨輕暮重，無肢體無力，再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“眼外肌麻痹”，予銀杏葉膠囊、甲鈷胺、丹紅等治療，癥狀無緩解，遂轉(zhuǎn)至作者醫(yī)院。既往體健，無特殊家族史。入院查體：意識清楚，語言流利，雙眼瞼下垂，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙眼內(nèi)收露白約3 mm，雙眼上下視運動受限，眼震(-)，面紋對稱，伸舌居中，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)感覺、腱反射對稱，病理征未引出，雙側(cè)共濟(jì)運動穩(wěn)準(zhǔn)，疲勞試驗陰性。實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)，血生化常規(guī)，甲狀腺功能，腫瘤六項，風(fēng)濕三項，抗心磷脂抗體(anticardiolipin，ACL)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)，免疫八項，凝血，糖化血紅蛋白，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，HLA-B27，抗核抗體，抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)，抗可溶性抗原抗體(extractable nucler antigen，ENA)檢查結(jié)果均正常；血清抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體及抗肌肉特異性酪氨酸肌酶抗體(抗Musk抗體，放射免疫沉淀法)陰性；血清副腫瘤綜合征相關(guān)抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(GM1、GQ1b)、水通道蛋白4(AQP4)抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG)、抗髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)抗體陰性，免疫球蛋白4(immunoglobulin G 4，IgG4)亞型正常。以細(xì)胞為底物間接免疫熒光法檢測血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體抗Caspr2-IgG兩次均陽性(1∶32)。腰穿腦脊液檢測顯示，顱內(nèi)壓120 mmH2O(1mmH2O=9.8 Pa)，腦脊液常規(guī)、生化正常，IgG合成率正常，腦脊液Caspr2-IgG陰性。甲狀腺、腹部及全身淺表淋巴結(jié)超聲檢查均未見異常。胸部CT檢查正常。結(jié)核菌素試驗(old tuberculin試驗)陰性。血結(jié)核γ干擾素釋放試驗陰性。電生理檢查：重復(fù)頻率電刺激雙眼輪匝肌、雙斜方肌、左小指展肌未見波幅遞增遞減現(xiàn)象(采用美國Nicolet EDX肌電誘發(fā)電位儀，低頻3/5 Hz連續(xù)10次、高頻20/30 Hz連續(xù)100次刺激；低頻波幅遞減<10%為正常，10%～15%為可疑，>15%為陽性；高頻波幅遞減30%為陽性，遞增100%為陽性)；F波、H反射正常；運動傳導(dǎo)正常；未見肌源性及神經(jīng)源性損害。瞬目反射檢查未見異常。腦干聽覺誘發(fā)電位(brainstem auditory evoked potentials，BAEP)：左側(cè)I波未引出，右側(cè)I波重復(fù)性差。腦電圖檢查結(jié)果在正常范圍。新斯的明試驗(新斯的明0.02 mg/kg、阿托品0.01 mg/kg肌肉注射后30～40 min，觀察瞼裂和眼球活動變化)陰性。頭MRI檢查結(jié)果未見異常信號，未見異常萎縮，雙側(cè)海綿竇對稱，未見異常強(qiáng)化(圖1)；PET-CT檢查顯示大腦皮層的代謝活性彌漫性減低，雙側(cè)基底節(jié)和丘腦的代謝活性增高(圖2)?？紤]患者的眼肌麻痹不除外與抗Caspr2抗體陽性有關(guān)，給予甲強(qiáng)龍沖擊并逐漸減量(500 mg×3 d，250 mg×3 d，120 mg×3 d靜脈點滴，后改口服甲潑尼龍片56 mg，1次/d)。治療1個月后，患者癥狀減輕(圖3)，3個月后癥狀完全消失，血清抗Caspr2抗體轉(zhuǎn)陰。

注：A：DWI像，B：T1加權(quán)像，C：T2加權(quán)像，D：T2 Flair像，均未見腦實質(zhì)異常信號；E：海綿竇冠狀位MRI增強(qiáng)掃描顯示雙側(cè)海綿竇對稱，未見異常增寬及強(qiáng)化

圖2 患者頭顱PET-CT檢查顯示雙側(cè)大腦皮層的代謝活性彌漫稍低(淡紫色暗區(qū)，A)，雙側(cè)基底節(jié)和丘腦的代謝活性增高(亮黃色，B)

圖3 患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療1個月后眼外肌麻痹癥狀改善

2 討論

Caspr2是軸突蛋白家族的一種細(xì)胞黏附分子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如大腦皮層、基底節(jié)、邊緣系統(tǒng)、海馬、腦干、丘腦、小腦[4])及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的軸突、神經(jīng)元均有表達(dá)。其與抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine rich glioma-inactivated 1，LGI1)一起構(gòu)成電壓門控鉀離子通道復(fù)合體抗原，對鉀離子通道的閉合至關(guān)重要?？笴aspr2抗體陽性患者可表現(xiàn)為七大核心癥狀：大腦癥狀(認(rèn)知功能減退、癲癇等)、小腦癥狀、外周神經(jīng)興奮性增高、自主神經(jīng)癥狀、失眠、神經(jīng)性疼痛和體重減輕。目前國內(nèi)外尚無單純以眼肌麻痹為首發(fā)表現(xiàn)的抗Caspr2陽性病例報道。

Caspr2位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的郎飛結(jié)游離結(jié)節(jié)區(qū)，該區(qū)是髓鞘神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和軸突之間動作電位跳躍傳導(dǎo)的細(xì)胞特化區(qū)域，該區(qū)聚集了KV1.1和KV1.2電壓門控鉀通道，這些鉀通道對突觸的形成及調(diào)節(jié)、穩(wěn)定郎飛結(jié)傳導(dǎo)、防止重復(fù)放電和維持靜息電位、建立穩(wěn)定的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要[5-7]?？笴aspr2抗體主要屬于IgG4亞型，其致病抗體主要作用于電壓門控鉀通道復(fù)合物(voltage-gated potassium channels，VGKCs)相關(guān)蛋白Caspr2和LGI1的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，抗Caspr2抗體抑制Caspr2與接觸素-2的相互作用，導(dǎo)致通道蛋白減少，干擾鉀離子通道閉合和蓄積，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性障礙以及有髓纖維軸索損傷[8-10]，并進(jìn)一步出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙；另外，Caspr2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，導(dǎo)致抑制性神經(jīng)元功能異常進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。Caspr2對周圍有髓神經(jīng)的軸索有重要影響，但在大鼠實驗中未檢測到神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的高反應(yīng)性改變[11]。因此Caspr2抗體在周圍神經(jīng)的作用機(jī)制還待進(jìn)一步研究。

抗Caspr2抗體陽性多見于中老年男性[1]，多在60歲左右發(fā)病，Caspr2蛋白的分布特點決定了其臨床表現(xiàn)具有彌漫性、多灶性的特點[5-6]。至今發(fā)現(xiàn)Caspr2抗體與邊緣葉腦炎、獲得性神經(jīng)肌強(qiáng)直、Morvan綜合征[1，7]、小腦性共濟(jì)失調(diào)[8]、運動機(jī)能亢進(jìn)性運動失調(diào)[12-13]有關(guān)，周圍神經(jīng)受累比較常見[11]。該例患者發(fā)病年齡符合中老年多見的特點，但僅表現(xiàn)為眼肌麻痹。確診抗Caspr2抗體相關(guān)眼肌麻痹之前需進(jìn)行以下疾病的鑒別：(1)腦干病變：需要排除腦血管病、腦干腦炎等影響內(nèi)側(cè)縱束和腦神經(jīng)核的疾病。該例患者頭顱MRI及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體均陰性，不支持。(2)Miller-Fisher綜合征、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病：該例患者腦脊液未見蛋白-細(xì)胞分離，肌電圖F波、H反射及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未見異常，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性，可予以排除。(3)海綿竇及眶尖病變：該例患者海綿竇MRI未發(fā)現(xiàn)海綿竇及眶尖異常信號，且同時累及雙眼，故可排除。(4)重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)：盡管該例患者新斯的明試驗、疲勞試驗、血清抗AChR抗體及抗Musk抗體均陰性，重復(fù)頻率電刺激檢查未見陽性結(jié)果，但不排除上述各項檢查存在假陰性的可能(重復(fù)神經(jīng)電刺激的敏感度為24%～80%，AChR抗體陽性率為58.8%～70.9%；MuSK抗體僅見于5%～8%的MG患者)，因此尚不能完全除外MG的可能。查閱既往文獻(xiàn)，有MG合并Caspr2抗體陽性的報道，Gastaldi等[14]報道268例全身型MG中有4例Caspr2抗體陽性，均因出現(xiàn)Morvan綜合征后再查Caspr2抗體陽性才得以確診，且出現(xiàn)于MG確診多年后。該例患者僅表現(xiàn)為眼肌麻痹，抗Caspr2抗體陽性，無其他全身癥狀及周圍神經(jīng)興奮性增高癥狀，這與既往文獻(xiàn)報道的情況不完全相同。該患者眼肌麻痹與MG相關(guān)還是與Caspr2抗體陽性相關(guān)還需進(jìn)一步隨訪觀察。(5)眼肌?。喝缏赃M(jìn)行性眼外肌麻痹、甲亢性眼病等。該例患者病程短，MRI未見眼肌信號異常，可排除其可能性。綜上所述，考慮該例患者的眼肌麻痹有兩種可能：(1)MG合并Caspr2抗體陽性，而Caspr2抗體陽性尚無臨床表現(xiàn)；(2)單純Caspr2抗體陽性導(dǎo)致眼肌麻痹。PET-CT檢查可為Caspr2抗體陽性提供佐證，Caspr2抗體陽性患者的PET-CT可表現(xiàn)為大腦皮層、顳葉、額葉、基底節(jié)低代謝或高代謝[15]。該例患者表現(xiàn)為大腦皮層代謝減低，雙側(cè)基底節(jié)及丘腦代謝增高，這與既往文獻(xiàn)報道相似?？梢悦鞔_的是，抗Caspr2抗體對該患者具有致病的作用，但眼肌麻痹似與大腦皮層及基底節(jié)、丘腦的代謝異常無關(guān)。因此，在未找到其他病因的前提下也不能完全排除因抗Caspr2抗體引起神經(jīng)軸突鉀離子通道功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致動眼神經(jīng)支配區(qū)眼肌麻痹的可能。

該例患者血清抗Caspr2抗體陽性而腦脊液陰性。既往文獻(xiàn)報道顯示，血清抗Caspr2抗體的陽性率高于腦脊液，且兩者無明顯相關(guān)性，血清Caspr2抗體陽性患者的腦脊液抗體可為陰性，僅25%的患者會出現(xiàn)腦脊液異常，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)和(或)蛋白水平增高等；另外，抗體對神經(jīng)功能的抑制程度也與抗體滴度不成正相關(guān)，低滴度的腦脊液也可對大鼠產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用[16]。需要注意的是，一般只有較高的抗Caspr2抗體滴度才有助于診斷，若抗Caspr2抗體滴度低則可能是神經(jīng)系統(tǒng)破壞過程中的附帶現(xiàn)象[16]。該患者的血清抗Caspr2抗體滴度為1∶32，屬中上等水平，結(jié)合患者PET-CT改變應(yīng)對臨床診斷具有意義。

Caspr2抗體陽性患者的治療主要為免疫治療，一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和血漿置換；二線免疫藥物包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。對于復(fù)發(fā)或一線免疫治療效果不好的患者可考慮應(yīng)用嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等長程免疫治療藥物?；颊邔γ庖咧委熞话惴磻?yīng)較好[5-7，17]，但在激素快速減停及免疫抑制劑減量過程中容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需動態(tài)觀察。由于該例患者不同意應(yīng)用丙種球蛋白及免疫抑制劑治療，僅接受糖皮質(zhì)激素治療，起初效果不明顯，但在治療1個月后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且血清抗Caspr2抗體滴度也轉(zhuǎn)陰，治療3個月癥狀消失，提示該患者的眼肌麻痹與免疫機(jī)制有關(guān)。

抗Caspr2抗體陽性較少合并腫瘤，合并腫瘤者中以胸腺瘤居多，也可合并肺部腫瘤和子宮內(nèi)膜癌等。文獻(xiàn)報道如MG合并抗Caspr2抗體陽性則常預(yù)示著胸腺瘤復(fù)發(fā)[14]，因該患者不能完全排除MG的可能，所以對患者進(jìn)行密切動態(tài)隨訪尤為重要，不但可明確該患者是否同時合并MG，而且也可盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的潛在腫瘤，利于早診斷、早治療。

綜上所述，導(dǎo)致眼肌麻痹的病因很多，該例患者的眼肌麻痹可能與抗Caspr2抗體有關(guān)。隨著診療手段的增多，將會有更多的新疾病被逐步發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識，在積極完善檢查尋找病因的同時，隨訪觀察對于進(jìn)一步驗證并完善已有診斷至關(guān)重要。