殷麗 史敏 劉珊余 劉翔 路明燦 楊東東

偏頭痛是一種常見的反復(fù)發(fā)作的原發(fā)性頭痛，已成為影響15～49歲人群健康的首要原因[1]。慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)發(fā)作頻繁，每次持續(xù)時間長，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。研究顯示[3]，82%的CM患者至少會出現(xiàn)1項副交感神經(jīng)癥狀如流淚、結(jié)膜充血、眼瞼水腫、耳脹和鼻塞等，提示CM患者存在自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)功能障礙。先兆偏頭痛患者在發(fā)作前會有惡心、嘔吐等先兆癥狀，這也是自主神經(jīng)失調(diào)的表現(xiàn)。此外，有證據(jù)表明調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)功能可能對預(yù)防或終止偏頭痛發(fā)作有效[4]。目前對發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine，EM)自主神經(jīng)功能研究相對較多，但結(jié)論尚不一致，甚至相互矛盾[4-11]，對CM自主神經(jīng)功能的研究較少。評估偏頭痛ANS功能的方法眾多，包括心率變異性分析[7]、瞳孔光反射[5-6，9]、分析唾液α淀粉酶水平[8]、檢測血管活性腸肽[12]等。冷加壓試驗是一種刺激全身交感神經(jīng)興奮的有效方法[5]，目前尚未檢索到應(yīng)用冷加壓試驗結(jié)合瞳孔光反射法評估CM自主神經(jīng)功能狀態(tài)的研究。瞳孔光反射方法評估ANS功能具有較多優(yōu)點，如可同時評估交感和副交感神經(jīng)功能；干擾因素較少；該方法較為成熟，應(yīng)用廣泛[13-17]，可操作性強(qiáng)，非侵入性；同時測量心率和血壓，對支配心血管ANS也可進(jìn)行粗略評估。本研究采用冷加壓試驗結(jié)合瞳孔對光反射評估CM患者頭痛緩解期自主神經(jīng)功能狀態(tài)，希望對CM患者頭痛發(fā)作時頻繁出現(xiàn)的自主神經(jīng)癥狀發(fā)生的病理生理機(jī)制有進(jìn)一步的探討和認(rèn)識，也希望能為預(yù)防或治療偏頭痛提供借鑒和方向。

1 對象和方法

1.1 對象收集2019年4月至2020年4月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的CM患者20例，女14例，男6例，年齡(32.4±10.3)歲；病程3～10年者7例，10～20年者7例，20年以上者6例；疼痛評分(visual analogue scale，VAS)為5～9分(中、重度疼痛)；19例患者發(fā)作時伴有惡心、嘔吐和(或)畏光、畏聲且不同程度影響日常生活，10例有家族史，19例患者未長期規(guī)律服用預(yù)防性藥物，1例患者于7個多月前停止了預(yù)防性用藥。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合國際頭痛協(xié)會(IHS)2018年頒布的ICHD-Ⅲ CM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；經(jīng)頭顱MRI、普通心電圖檢查無明顯異常者；無明顯眼部疾患及眼部手術(shù)病史；年齡18～55歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有自主神經(jīng)功能障礙史，如暈厥或體位性心動過速綜合征；耳源性眩暈、頸源性眩暈、眩暈性癲癇、多發(fā)性硬化、腦卒中、心血管疾病及糖尿病、肥胖等代謝紊亂者；近1個月有感染病史者；近2周內(nèi)服用止痛藥，近1個月服用B族維生素者；其他器質(zhì)性疾病及腫瘤者；節(jié)食、營養(yǎng)不良、孕婦；有角膜、結(jié)膜或瞳孔病變等眼部不適者；慢性疼痛及長期睡眠障礙病史者。

另收集同期健康受試者20名作為對照組，其中女17名，男3名，年齡(35.8±9.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：20～55歲，無偏頭痛及其他長期規(guī)律發(fā)作的原發(fā)性頭痛病史，無明顯心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無明顯眼部疾患及眼部手術(shù)病史，近半年體檢各項指標(biāo)正常。

兩組間年齡、性別構(gòu)成比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過(2019KL-061)，所有患者均簽署知情同意書。

注：AB期：瞳孔對光反射潛伏期：BC期：瞳孔對光反射收縮期：CE期：恢復(fù)期(擴(kuò)張期)；D：瞳孔恢復(fù)梯度最大值時間：CD期：恢復(fù)期第一階段；DE期：恢復(fù)期第二階段

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 24.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良事件CM組有1例女性患者于冷加壓5 min時發(fā)生暈厥，2 min后自行蘇醒，在醫(yī)院觀察30 min無明顯不適后安全離開醫(yī)院，予以排除；CM組檢測后24 h內(nèi)有8例出現(xiàn)偏頭痛，VAS評分2～3分，其中2例服用非甾體止痛藥后緩解，余6例頭痛持續(xù)3 h左右未經(jīng)服藥自行緩解。對照組無不良事件發(fā)生。

2.2 兩組瞳孔光反射參數(shù)比較CM組和對照組冷加壓前瞳孔恢復(fù)梯度最大值時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，冷加壓2 min和5 min時間點CM組瞳孔恢復(fù)梯度最大值時間較對照組明顯延長(P<0.01和P<0.05)；各時間點兩組間瞳孔對光反射參數(shù)中的振幅、瞳孔直徑、收縮速度、潛伏期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體結(jié)果見圖2。

注：CM：慢性偏頭痛，圖3同

2.3 兩組心率和血壓比較兩組各時點心率和血壓比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見圖3。

圖3 雙目瞳孔分析儀檢測兩組不同冷加壓時間血壓和心率比較

3 討論

ANS由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成，兩者保持動態(tài)平衡，維持機(jī)體正常功能。瞳孔大小及其變化取決于許多因素(例如光線、環(huán)境、情緒狀態(tài)等)，但通常反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)張力之間的平衡。對光反射瞳孔大小的調(diào)節(jié)由副交感神經(jīng)支配的瞳孔括約肌和交感神經(jīng)支配的瞳孔開大肌共同完成[13]。瞳孔對光反射潛伏期、收縮速度、恢復(fù)初期恢復(fù)梯度最大值時間、恢復(fù)初期的擴(kuò)張時間(速度)、瞳孔變化振幅由副交感神經(jīng)控制，瞳孔直徑和恢復(fù)期第二階段擴(kuò)張時間(速度)由交感神經(jīng)驅(qū)動。當(dāng)光刺激移除后，瞳孔直徑恢復(fù)到基線水平，這一過程分為兩個階段：初始階段瞳孔擴(kuò)張速度很快，這一階段主要是副交感神經(jīng)活動活躍，驅(qū)動瞳孔括約肌撤出對瞳孔的控制；而后一階段瞳孔擴(kuò)張速度相對較慢，該階段交感神經(jīng)活動占主導(dǎo)，驅(qū)動瞳孔開大肌使瞳孔緩慢恢復(fù)至基線直徑[18]。因此，恢復(fù)期初始階段被認(rèn)為主要由副交感神經(jīng)支配，恢復(fù)期第二階段主要由交感神經(jīng)支配。

Eren等[5]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性偏頭痛(EM)患者在瞳孔恢復(fù)初期達(dá)到最大擴(kuò)張速度的時間有輕微延遲，在冷加壓5 min才達(dá)到最大擴(kuò)張速度，而健康對照組在冷加壓2 min即達(dá)最大擴(kuò)張速度；此外，冷加壓5 min時EM患者的瞳孔收縮速度較對照組明顯加快，提示EM患者可能存在副交感神經(jīng)功能失調(diào)。Cernuda-Morollón等[12]通過分析119例CM患者頭痛緩解期的血管活性腸肽發(fā)現(xiàn)，其水平較對照組顯著升高，提示CM亦存在副交感神經(jīng)失調(diào)。本研究結(jié)果顯示，CM組冷加壓2 min和5 min時間點瞳孔恢復(fù)梯度最大值時間較對照組延長，這可能是副交感神經(jīng)張力增加驅(qū)動瞳孔括約肌撤出對瞳孔的控制這一過程延遲所致，提示CM可能存在副交感神經(jīng)功能失調(diào)。

冷加壓試驗是一項經(jīng)過廣泛驗證的測試，持續(xù)冷刺激會引起系統(tǒng)性壓力，是一種刺激全身交感神經(jīng)興奮的有效方法[5，19]。正常情況下冷刺激應(yīng)激反應(yīng)與兩個系統(tǒng)的激活有關(guān)，即下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)系統(tǒng)和交感-腎上腺髓質(zhì)(SAM)系統(tǒng)。如果刺激足夠強(qiáng)，會暫時擾亂機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡，SAM會觸發(fā)ANS使交感神經(jīng)活動增加，為保持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，這種反應(yīng)最終會被隨后激活的副交感系統(tǒng)抑制[19]，健康人可順利完成這一過程。當(dāng)應(yīng)激源頻繁或嚴(yán)重時，大腦對應(yīng)激源的反應(yīng)會發(fā)生改變，表現(xiàn)出非典型的行為和生理障礙。由于CM患者遭受頻繁而持續(xù)頭痛的影響，疾病狀態(tài)會改變大腦的功能和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其中樞和外周生理結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，使機(jī)體保持穩(wěn)定的功能下降。隨著冷刺激負(fù)荷時間增加，ANS失衡，副交感神經(jīng)失調(diào)，表現(xiàn)為在瞳孔恢復(fù)初期副交感神經(jīng)撤出延遲導(dǎo)致恢復(fù)梯度最大值時間延長。作者還發(fā)現(xiàn)CM組有40%患者測試結(jié)束后24 h內(nèi)因冷刺激誘發(fā)了偏頭痛發(fā)作，而健康對照組并未出現(xiàn)頭痛等不適，這也表明在冷刺激持續(xù)激活交感神經(jīng)的過程中，由于CM患者體內(nèi)平衡機(jī)制的改變(例如自主神經(jīng)功能異常)，導(dǎo)致其無法適應(yīng)相同類型的應(yīng)激源，無法及時抑制應(yīng)激反應(yīng)以及對壓力的反應(yīng)或應(yīng)對效率降低，最終導(dǎo)致機(jī)體代償性反應(yīng)增強(qiáng)(例如中樞敏化)，從而表現(xiàn)為偏頭痛發(fā)作[20-21]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CM組和對照組基線期瞳孔光反射參數(shù)、心血管參數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，表明CM患者雖然病程較長、發(fā)作頻率高，但在頭痛緩解期其ANS功能可能并無明顯異常；CM組和對照組的血壓、心率在整個冷加壓過程中亦無統(tǒng)計學(xué)差異，表明經(jīng)冷加壓持續(xù)激活交感神經(jīng)后，CM患者支配心血管的ANS功能可能仍然完整，這與Mamontov等[22]的研究結(jié)果一致。Eren等[5]研究結(jié)果顯示，EM患者經(jīng)冷加壓試驗后其支配心血管的ANS功能正常。作者推測，雖然CM較EM發(fā)作頻率更高，致殘性更大，但其支配心血管的ANS功能與EM相比可能并無統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，在CM患者頭痛緩解期，經(jīng)冷加壓持續(xù)刺激交感神經(jīng)后，CM恢復(fù)梯度最大值時間較對照組明顯延長，表明CM患者可能存在副交感神經(jīng)功能失調(diào)，CM的發(fā)生可能與ANS失衡相關(guān)。本研究存在以下不足：由于該研究并未采用動態(tài)心電圖分析心率變異性，因此有關(guān)CM患者在冷加壓期間心率的確切變化僅是粗略評估；尋找健康受試者時，很難找到從未發(fā)生頭痛病史的絕對健康者；研究樣本量較少，且未對CM患者發(fā)作期ANS功能變化進(jìn)行觀察，亦未將CM和EM患者自主神經(jīng)功能狀態(tài)進(jìn)行比較。因此，有關(guān)CM患者自主神經(jīng)功能的確切變化尚需深入探究。