李恒 高梅龍 高薇 張媛媛 徐寧 李曉紅

1 病例報(bào)告患者女，57歲。因“四肢麻木、視物成雙9個(gè)月，加重伴步態(tài)不穩(wěn)、飲水嗆咳3個(gè)月余”于2019-09-24入院。9個(gè)月前因“上呼吸道感染”后出現(xiàn)雙手麻木、視物成雙，漸發(fā)展到四肢麻木，右側(cè)肢體較左側(cè)明顯，行走尚可。3個(gè)月前開始出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、飲水嗆咳、聲音嘶啞。無頭暈、頭痛，無大小便障礙，無汗腺分泌異常等?；颊咴谕獾囟嗉裔t(yī)院就診，行腦磁共振和胸腹CT平掃檢查未見異常；血清副腫瘤和周圍神經(jīng)抗體譜篩查發(fā)現(xiàn)抗Hu抗體(+)，余抗體(-)；行肌電圖檢查提示左右尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)及右正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)動(dòng)作電位未引出，左正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)減慢，左右正中神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長，左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)波幅較低，左右尺神經(jīng)、腓神經(jīng)及右腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢?；颊呖诜租挵返葼I養(yǎng)神經(jīng)治療，病情仍進(jìn)行性加重，為進(jìn)一步明確診斷，遂來我科門診就診。既往腦梗死病史2年余，未遺留后遺癥。無家族遺傳病史。入院查體：內(nèi)科系統(tǒng)查體無明顯異常。意識清楚，精神差，智能正常。雙眼瞳孔等大等圓，直徑7.5mm，強(qiáng)光刺激后緩慢收縮，雙眼球內(nèi)收位，水平注視時(shí)復(fù)視，無明顯眼震，雙上眼瞼無下垂，閉合無力，鼻唇溝對稱，鼓腮漏氣，構(gòu)音不清，聲音嘶啞，雙側(cè)咽反射減弱，伸舌居中，無舌肌萎縮及震顫，四肢肌張力偏高，雙上肢近端肌力5-級，遠(yuǎn)端4級，雙下肢肌力5-級，四肢遠(yuǎn)端手套襪套樣痛觸覺減退，震動(dòng)覺和位置覺缺失，可見假性手徐動(dòng)征表現(xiàn)，右手為著。四肢腱反射消失，病理征陰性，雙手輪替動(dòng)作笨拙，雙下肢跟膝脛試驗(yàn)不能完成，Romberg征(+)，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶23.85 ng/mL(正常值0～16.3 ng/mL)；腰穿腦脊液檢查顯示，顱內(nèi)壓正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)8×106/L，潘氏實(shí)驗(yàn)(+)，糖及氯化物正常，蛋白定量0.81 g/L，感染系列指標(biāo)(-)；顱腦MR平掃、強(qiáng)化檢查結(jié)果未見異常；胸部強(qiáng)化CT檢查見縱隔孤立并明顯強(qiáng)化腫塊(圖1A)；全身PET-CT掃描可見縱隔及雙肺門淋巴結(jié)18-FDG代謝不同程度升高(圖1B、C)；縱隔淋巴結(jié)穿刺病理活檢的檢查結(jié)果符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌表現(xiàn)(圖2)。根據(jù)病史、體征、血清抗Hu抗體陽性、肌電圖、影像、病理結(jié)果，并排除特殊感染、代謝營養(yǎng)及其他自身免疫病等，確診為抗Hu抗體相關(guān)神經(jīng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)。給予免疫球蛋白0.4 g/kg連續(xù)沖擊5 d，甲強(qiáng)龍沖擊治療(500 mg×3 d起始，逐漸減量至口服)，選擇放射性粒子植入治療，依托泊苷+順鉑化療3個(gè)療程，腫瘤生長控制良好，神經(jīng)元特異性烯醇化酶降至正常范圍(12 ng/mL)，但患者癥狀仍進(jìn)行性加重，逐漸不能行走和吞咽，長期臥床，營養(yǎng)不良，于2020年2月死于心肺功能衰竭。

圖1 患者肺部強(qiáng)化CT檢查可見縱隔孤立強(qiáng)化腫塊(A)；全身PET-CT掃描結(jié)果顯示縱隔及雙肺門淋巴結(jié)區(qū)域FDG代謝升高(B)；PET-CT與CT掃描的融合圖像提示FDG高代謝部位同縱隔腫塊位置吻合(C)

注：A、B：HE染色結(jié)果可見條狀、巢狀排列的上皮樣細(xì)胞聚集(A：×100，B：×200)；C～F：免疫組化染色(×100)可見上皮樣細(xì)胞突觸素(Syn)(C)、嗜鉻蛋白A(CgA)(D)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(TTF-1)(E)、細(xì)胞增殖核抗原(Ki67)(F)陽性染色

2 討論P(yáng)NS是由惡性腫瘤造成其遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一組綜合征，抗Hu抗體相關(guān)的PNS可引起神經(jīng)系統(tǒng)多部位的損傷，但多腦神經(jīng)受累的情況少見[1]。Fujimoto等[2]曾報(bào)道有類似表現(xiàn)的病例，通過尸檢可見患者腦干的三叉神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)核團(tuán)神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增生，伴隨淋巴細(xì)胞的浸潤，三叉神經(jīng)髓鞘和軸索的脫失，但腦干并無腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤。該例患者除第Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經(jīng)受累外，患者肢體的感覺障礙表現(xiàn)突出，以非對稱性、非長度依賴性的形式發(fā)展，伴有假性手徐動(dòng)征，肌電圖證實(shí)雙上肢有三條感覺神經(jīng)電位未能引出，高度提示脊髓背根神經(jīng)節(jié)受累的可能[3]。脊髓背根神經(jīng)節(jié)病變的感覺神經(jīng)元病(sensory neuron diseases，SND)在抗Hu抗體相關(guān)PNS的發(fā)生率較高，但不同于中毒、干燥綜合征繼發(fā)SND的患者，PNS繼發(fā)SND的患者常同時(shí)合并外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、中樞神經(jīng)的受累[4]。該例患者PNS繼發(fā)于少見的縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mediastinal neuroendocrine carcinoma，MNC)。MNC在臨床中極易被漏診，MNC繼發(fā)抗Hu抗體相關(guān)PNS的情況目前僅有個(gè)案病例報(bào)道[5]。該病例PNS的診斷證據(jù)充分，但仍要與累及腦神經(jīng)的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)相鑒別[6]。該例患者的肌電圖以感覺神經(jīng)的波幅下降為著，病情進(jìn)行性發(fā)展，對丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)，不支持CIDP的診斷。

總之，臨床遇到多腦神經(jīng)、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)廣泛受累，尤其有SND表現(xiàn)的患者時(shí)，要考慮PNS的可能?？笻u抗體相關(guān)的PNS主要機(jī)制為CD8 毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫[4]，傳統(tǒng)的丙種球蛋白、血漿置換、糖皮質(zhì)激素等可能難以達(dá)到很好的療效，未來還需要嘗試更多的手段針對細(xì)胞免疫進(jìn)行干預(yù)。