劉粵 林靜芳 劉旭 龔雪 李艾青 郭昆典 洪楨

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，以顯著神經(jīng)精神癥狀為特征的非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AE具有多種類型，其中以抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎最常見(jiàn)，其次是抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白-1(LGI1)抗體相關(guān)腦炎與抗γ氨基丁酸B型受體(anti-gamma aminobutyric acid B receptor，anti-GABABR)抗體相關(guān)腦炎等，其臨床特征和預(yù)后各有不同[1-2]?？笹ABABR腦炎最早于2010年由Lancaster等報(bào)道[3]，是一種罕見(jiàn)的AE，病灶以累及顳葉內(nèi)側(cè)、海馬為主，臨床特征為邊緣腦炎(包括癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、行為改變)和其他少見(jiàn)的臨床癥狀(如小腦性共濟(jì)失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣綜合征)[3-4]。與其他類型AE相比，抗GABABR腦炎患者的長(zhǎng)期預(yù)后功能較差。作者團(tuán)隊(duì)前期研究表明，抗GABABR腦炎2年病死率為32.1%[5]，明顯高于抗LGI1相關(guān)腦炎(19%)[6]和抗NMDAR腦炎(6%)[7]的2年病死率。GABAB受體是由GABAB1亞基和GABAB2亞基組成的G蛋白偶聯(lián)受體[8]，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA結(jié)合，主要在海馬、額葉、丘腦和小腦表達(dá)[9-12]?？笹ABABR腦炎的抗體主要是針對(duì)GABA受體B1亞單位細(xì)胞外表面的IgG1類抗體[3]。此抗體可能通過(guò)作用于抑制型GABAB受體通道參與認(rèn)知損害機(jī)制[13]。因此，認(rèn)知障礙在起病時(shí)即可發(fā)生，患者可能長(zhǎng)期存在認(rèn)知功能殘留癥狀，但目前對(duì)抗GABABR腦炎長(zhǎng)期認(rèn)知功能預(yù)后的研究較少[3，14-15]。近來(lái)一項(xiàng)前瞻性研究使用粗略的認(rèn)知功能篩選量表提示，抗GABABR腦炎患者在遠(yuǎn)期預(yù)后存在不同程度的認(rèn)知損害[16]。目前關(guān)于抗GABABR腦炎神經(jīng)心理障礙的性質(zhì)尚未得到系統(tǒng)性的評(píng)估[16-17]。該研究采用橫斷面研究方法進(jìn)一步系統(tǒng)性評(píng)估抗GABABR腦炎患者的遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙的特征。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象采用橫斷面研究方法，從華西醫(yī)院注冊(cè)登記的前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出42例抗GABABR腦炎患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合AE診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，18]，包括亞急性發(fā)作(3個(gè)月內(nèi)快速進(jìn)展)，出現(xiàn)記憶障礙、癇性發(fā)作或精神行為異常等癥狀，且證實(shí)腦脊液(CSF)或血清中存在抗GABABR抗體；(2)發(fā)病2年以上；(3)18歲及以上，男女不限；(4)患者知情同意且配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有感染性腦炎證據(jù)者，如病毒(弓形蟲(chóng)病、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒)、真菌和隱球菌(腦脊液涂片、培養(yǎng)和墨汁染色)、細(xì)菌(腦脊液涂片和培養(yǎng))、寄生蟲(chóng)(抗體檢測(cè))或結(jié)核分枝桿菌(抗酸染色)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性；(2)腦瘤或腦腫瘤轉(zhuǎn)移、酒精性相關(guān)腦病、毒性代謝性腦病、癲癇者；(3)抗GABABR腦炎發(fā)病前存在認(rèn)知或神經(jīng)精神障礙者；(4)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及影響認(rèn)知功能的系統(tǒng)性疾病。排除死亡(11例)及隨訪不到2年(21例)的患者，最終10例患者進(jìn)入研究。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集入組者一般資料(如年齡、性別、教育年限等)，急性期臨床癥狀、輔助檢查、免疫治療等臨床資料。入組患者進(jìn)行系統(tǒng)神經(jīng)心理量表評(píng)估。神經(jīng)心理量表均由專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生于上午8：00～11：30在華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心心理檢測(cè)室進(jìn)行封閉式評(píng)估，且對(duì)納入者進(jìn)行一對(duì)一的指導(dǎo)。

1.2.2神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)：采用空間廣度測(cè)驗(yàn)評(píng)估工作記憶廣度，簡(jiǎn)明視覺(jué)記憶測(cè)驗(yàn)評(píng)估視覺(jué)空間記憶；采用 Stroop色詞測(cè)驗(yàn)評(píng)估執(zhí)行功能概況，倫敦塔測(cè)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估問(wèn)題解決能力；采用持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)評(píng)估持續(xù)注意能力；采用瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)評(píng)估推理能力。上述量表均通過(guò)中國(guó)常模將原始分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化為T(mén)分?jǐn)?shù)進(jìn)行嚴(yán)重程度的評(píng)估，T分?jǐn)?shù)低于30分提示被試者存在嚴(yán)重的功能損害；介于30～40分，提示輕到中度損害；40分以上，提示無(wú)明顯損害。此外，采用Rey聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)評(píng)估聽(tīng)覺(jué)即刻記憶、聽(tīng)覺(jué)延遲記憶，即刻記憶得分>15分為正常，延遲記憶>4分為正常；采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估執(zhí)行功能中的抽象概括能力、認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力，第一分類所需應(yīng)答數(shù)得分>20分為抽象概括能力較差，錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)得分>45分、持續(xù)性應(yīng)答得分>27分提示認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力較差；采用詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)評(píng)估語(yǔ)義流暢性，其中文盲正常臨界值為16分，小學(xué)為17分，初中為22分，高中為21分，高中以上為28分。

1.2.3記憶功能：(1)Rey聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)：被試者在對(duì)15個(gè)名詞(A組)連續(xù)進(jìn)行5次學(xué)習(xí)和回憶后，對(duì)另15個(gè)“干擾”名詞(B組)進(jìn)行學(xué)習(xí)回憶，并在30 min后回憶A組詞語(yǔ)。前5次正確回憶的總數(shù)為即刻記憶得分，30 min后正確回憶的總數(shù)為延遲記憶得分。(2)空間廣度測(cè)驗(yàn)：計(jì)算機(jī)按照一定的順序點(diǎn)擊10個(gè)間隔不一的方塊，要求患者記住順向及逆向順序，包括視覺(jué)刺激。(3)簡(jiǎn)明視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)：計(jì)算機(jī)呈現(xiàn)一張圖片，包括六個(gè)幾何圖形，被試者觀察10 s后在空白答題卡上畫(huà)出來(lái)，整個(gè)過(guò)程重復(fù)3次。

1.2.4執(zhí)行功能：(1)Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)：卡片1要求被試者以最快的速度讀出黑白印刷的隨機(jī)排列“紅、黃、藍(lán)、綠”四種字的名稱，卡片2要求被試者讀出彩色印刷的“紅、黃、藍(lán)、綠”圓點(diǎn)的顏色，卡片3要求被試者讀出隨機(jī)排列的顏色與讀音不一致“紅、黃、藍(lán)、綠”四種字的顏色。(2)倫敦塔測(cè)驗(yàn)要求被試者根據(jù)一定規(guī)則，將3個(gè)彩色球從起點(diǎn)移至終點(diǎn)。(3)威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)要求被試者根據(jù)四張模板對(duì)128張卡片進(jìn)行分類，記錄被試者總應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、正確應(yīng)答百分比、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、第一分類所需應(yīng)答數(shù)、概念化水平應(yīng)答比、持續(xù)性應(yīng)答、非持續(xù)性錯(cuò)誤、不能完成完整分類數(shù)、學(xué)習(xí)到學(xué)會(huì)時(shí)間等指標(biāo)。

1.2.5注意功能：持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)中，顯示屏上以隨機(jī)順序呈現(xiàn)不同的數(shù)字，要求被試識(shí)別同一數(shù)字，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)做出反應(yīng)。

1.2.6語(yǔ)言功能：詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)用于檢測(cè)優(yōu)勢(shì)半球額葉及顳葉的功能，此處采用語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)，包括動(dòng)物流暢性測(cè)驗(yàn)、蔬菜流暢性測(cè)驗(yàn)、水果流暢性測(cè)驗(yàn)，要求被試者在1 min內(nèi)盡量多地說(shuō)出動(dòng)物類、蔬菜類或水果類的詞語(yǔ)。

1.2.7推理功能：瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)由60張漸進(jìn)性矩陣圖組成，由易到難按順序分成5組，每組題目難度逐漸增加。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件和GraphPad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率表示。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料及臨床特征10例患者中，男6例，女4例，年齡31～60歲，中位數(shù)41歲，受教育年限9～16年，中位數(shù)14年，隨訪時(shí)間24～41個(gè)月，中位數(shù)32個(gè)月。10例患者均以癇性發(fā)作起病，在急性期，8例表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，2例為部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作；8例患者表現(xiàn)出精神異常(如胡言亂語(yǔ)、煩躁、行為異常等)；4例患者頭顱MRI結(jié)果提示異常信號(hào)(2例額葉異常，1例雙側(cè)腦室擴(kuò)大，1例雙側(cè)海馬異常)，腦脊液抗GABABR抗體均陽(yáng)性，9例患者血清抗體陽(yáng)性?；颊呔邮芤痪€免疫治療，出院時(shí)改良Rankin量表評(píng)分中位數(shù)2.0分，四分位數(shù)間距為0.5分。

2.2 認(rèn)知測(cè)試分析

2.2.1記憶功能評(píng)估：(1)聽(tīng)覺(jué)記憶：患者即刻記憶分?jǐn)?shù)均在正常臨界值以上，80.0%(8/10)的患者30 min延遲記憶得分低于正常臨界值分?jǐn)?shù)。(2)視空間工作記憶廣度：50.0%(5/10)患者出現(xiàn)功能損害情況。(3)視覺(jué)空間記憶：66.7%(6/9)患者呈嚴(yán)重功能損害，1例未完成測(cè)驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)圖1、表1。

注：GABABR：γ氨基丁酸B型受體，表1同

表1 抗GABABR腦炎患者各認(rèn)知領(lǐng)域受損嚴(yán)重程度分布情況〔n(%)〕

2.2.2執(zhí)行功能評(píng)估：(1)Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)(執(zhí)行功能)：22.2%(2/9)患者出現(xiàn)功能損害。(2)倫敦塔測(cè)驗(yàn)(問(wèn)題解決能力)：40.0%(4/10)患者出現(xiàn)功能損害。(3)威斯康星分類卡片測(cè)驗(yàn)：50.0%(3/6)患者第一分類所需應(yīng)答數(shù)得分>20分，提示抽象概括能力較差；83.3%(5/6)患者錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)得分>45分、持續(xù)性應(yīng)答得分>27分，提示認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力較差；4例未完成測(cè)驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)圖1、表1。

2.2.3注意功能評(píng)估：持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)(持續(xù)注意能力)：37.5%(3/8)患者發(fā)生功能受損，2例未完成測(cè)驗(yàn)(表1)。

2.2.4語(yǔ)言功能評(píng)估：患者在1 min內(nèi)說(shuō)出的動(dòng)物類、蔬菜類、水果類詞語(yǔ)得分均高于正常臨界值(圖1)。

2.2.5推理功能評(píng)估：55.6%(5/9)患者出現(xiàn)功能受損，1例未完成測(cè)驗(yàn)(表1)。

3 討論

抗GABABR腦炎特征為癲癇發(fā)作和記憶障礙，普遍影響急性期患者，但目前尚缺乏對(duì)其遠(yuǎn)期認(rèn)知功能領(lǐng)域的系統(tǒng)性評(píng)估[17]。該研究結(jié)果顯示，抗GABABR腦炎患者遠(yuǎn)期預(yù)后在記憶、執(zhí)行、注意、推理等認(rèn)知功能領(lǐng)域存在不同程度的損害，尤其是聽(tīng)覺(jué)延遲記憶、工作記憶廣度、視覺(jué)空間記憶、抽象概括能力、認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力、推理能力等認(rèn)知領(lǐng)域受損明顯，可能會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。作者團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)抗GABABR腦炎患者存在遠(yuǎn)期認(rèn)知缺陷，該研究進(jìn)一步細(xì)化各認(rèn)知領(lǐng)域的損害及損害程度，部分臨床基礎(chǔ)數(shù)據(jù)已在發(fā)表論文中進(jìn)行展示[16]。

工作記憶主要包括短時(shí)記憶的儲(chǔ)存和加工，由中央執(zhí)行系統(tǒng)、語(yǔ)音環(huán)路和視空間模板構(gòu)成。工作記憶廣度即工作記憶容量，是評(píng)估工作記憶的重要指標(biāo)。該研究結(jié)果顯示，超50.0%的抗GABABR腦炎患者聽(tīng)覺(jué)延遲記憶、工作記憶廣度、視覺(jué)空間記憶受損，提示工作記憶的儲(chǔ)存、加工和提取過(guò)程可能受損；80.0%患者聽(tīng)覺(jué)記憶受損，表明抗GABABR腦炎患者可能存在中樞記憶功能受損情況。執(zhí)行功能是大腦最高級(jí)的認(rèn)知活動(dòng)，包括工作記憶、抑制性控制、定勢(shì)轉(zhuǎn)換及流暢性等4大要素。該研究結(jié)果顯示，抗GABABR腦炎患者的執(zhí)行功能下降，其中抽象概念能力和認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力受損較明顯，表明患者難以將學(xué)到的知識(shí)內(nèi)化并推廣到其他任務(wù)上去。

Maureille等對(duì)22例抗GABABR腦炎患者的長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病2年后仍存活的患者均存在認(rèn)知損害[14]。另一項(xiàng)針對(duì)11例抗GABABR腦炎患者的回顧性研究現(xiàn)實(shí)40%的患者存在遠(yuǎn)期神經(jīng)功能障礙[19]。該研究入組患者發(fā)病2年以上，均存在不同程度的認(rèn)知損害，這與既往研究結(jié)果一致。與其他類型的AE相比，抗GABABR腦炎患者遠(yuǎn)期認(rèn)知損害的發(fā)生率(57.1%)[16]高于抗NMDAR腦炎(7.8%)[20]及抗LGI1抗體相關(guān)腦炎(29%)[21]。

抗GABABR抗體可能導(dǎo)致抗GABABR腦炎患者各種認(rèn)知障礙。GABABR是由GABAB1亞基和GABAB2亞基組成的G蛋白偶聯(lián)受體[8]，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA結(jié)合，主要在海馬、額葉、丘腦和小腦表達(dá)[9]?？笹ABABR腦炎的抗體主要是針對(duì)GABA受體B1亞單位細(xì)胞外表面的IgG1類抗體[3]。此抗體可能通過(guò)作用于抑制型GABABR通道參與認(rèn)知損害機(jī)制[13]。與臨床表型一致的是，GABAB1R基因敲除小鼠表現(xiàn)為自發(fā)性癇性發(fā)作，并伴有明顯的記憶障礙[22]。另外，其他研究表明抗NMDAR腦炎和抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的認(rèn)知損害與NMDAR和IGI1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用相關(guān)[23-25]。經(jīng)免疫治療及其他相關(guān)治療后，AE患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能仍存在損害，這可能與海馬功能連接的改變及海馬萎縮有關(guān)[25]。在抗GABABR腦炎中也可能存在類似的機(jī)制，提示可通過(guò)功能磁共振或腦PET，并結(jié)合神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，從而檢測(cè)認(rèn)知損害患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化，為認(rèn)知損害的機(jī)制研究及治療提供依據(jù)。

綜上所述，該研究結(jié)果顯示，抗GABABR腦炎患者存在長(zhǎng)期的認(rèn)知功能缺陷，可能嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，需要醫(yī)生及患者高度重視。由于該研究樣本量小，有關(guān)抗GABABR腦炎患者長(zhǎng)期認(rèn)知功能損害的確切特征需進(jìn)一步研究。