劉 瀟，王偉杰，張 亮，陳 蓬，王新昌（通訊作者），范永升

（1紹興市中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 浙江 紹興 312000）

（2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 浙江 杭州 310005）

（3浙江康恩貝制藥股份有限公司 浙江 杭州 310052）

（4云南康恩貝希陶藥業(yè)有限公司 云南 曲靖 655000）

（5浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310053）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis, KOA）是一種以膝關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生主要特征，在臨床最為常見的骨性關(guān)節(jié)炎[1]。KOA可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，甚至慢性殘疾，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。隨著人口老齡化、肥胖等因素的加劇，KOA的發(fā)病率逐年升高，有學(xué)者估計(jì)該病的總患病率為15.6%[2]。KOA屬于中醫(yī)骨傷的優(yōu)勢(shì)病種，中醫(yī)藥積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)[3]。藥酒是祖國(guó)醫(yī)學(xué)治病保健的一種特色療法，在臨床上已有數(shù)千年的應(yīng)用史。早在《素問·血?dú)庑螒B(tài)》就有“經(jīng)絡(luò)不通，病生于不仁，治之以按摩醪藥”的記載，其中的“醪藥”指的就是藥酒。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為藥酒在抗炎、鎮(zhèn)痛、抗疲勞、調(diào)節(jié)免疫等方面具有良好的功效[4]。三七藥酒是由云南曲靖地區(qū)名老中醫(yī)袁懷珍、劉積曦、張德慶及葉紹周等同志共同配方而成，包含了三七、五加皮、淫羊藿、乳香、沒藥、血竭、全蝎等21味中藥。該藥酒能夠祛風(fēng)除濕，散寒通絡(luò)，活血止痛，補(bǔ)益氣血，強(qiáng)壯筋骨，可用于久病體虛之風(fēng)寒濕痹以及跌打損傷等病證。KOA的病機(jī)正合其證，臨床上患者服用后療效顯著。然而，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)三七藥酒相關(guān)臨床研究報(bào)道，針對(duì)三七藥酒的療效和安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究對(duì)三七藥酒治療KOA進(jìn)行多中心、自身前后對(duì)照臨床試驗(yàn)，擬評(píng)估其療效和安全性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月7日—2020年1月20日于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院1例、新昌縣人民醫(yī)院13例、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院9例及浙江省中醫(yī)院骨傷科門診32例就診并確診為KOA的患者作為研究對(duì)象。試驗(yàn)方案經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)參照1995年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的膝骨關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，中醫(yī)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定寒濕痹阻證和瘀血阻絡(luò)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡在45～75周歲者；知情同意，志愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；治療期間期加用了透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、非甾體藥等治療相關(guān)用藥；合并繼發(fā)性或原發(fā)性各系統(tǒng)靶器官嚴(yán)重病變、精神病、腫瘤；懷孕、哺乳期婦女、機(jī)械操作、高空作業(yè)人員、酒精過敏者及有明確其他藥物食物過敏史；研究者認(rèn)為有任何不適宜入選的情況。剔除研究病例的選擇違反了入組標(biāo)準(zhǔn)；入組后患者未按照要求服用三七藥酒；在入組后沒有任何數(shù)據(jù)。所有患者男性21例，女性34例，年齡范圍為24～60歲，病程范圍為1～25年。

1.2 治療方法

入組患者給予三七藥酒（國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021182）治療，每日2次，每次10 mL，療程12周。試驗(yàn)期間不允許使用其他治療本病的中、西藥藥物和相關(guān)治療方法。

1.3 療效評(píng)價(jià)方法

分別于治療前及治療后評(píng)定患者的WOMAC評(píng)分和Lequesne評(píng)分。WAOMAC評(píng)分主要通過對(duì)患者的疼痛、僵硬程度和各種活動(dòng)困難度等方面的打分來(lái)評(píng)估患者的嚴(yán)重程度。Lequesne評(píng)分通過關(guān)節(jié)疼痛、最長(zhǎng)步行距離和日常生活功能障礙三大方面來(lái)評(píng)估病情變化。

1.4 安全性評(píng)價(jià)方法

治療前后監(jiān)測(cè)生命體征（包括血壓、呼吸、心率）、血、尿、糞便、肝功能、腎功能、心電圖，并對(duì)不良事件按輕、中、重評(píng)價(jià)，同時(shí)按肯定相關(guān)、可能相關(guān)、無(wú)法判定、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)進(jìn)行分析，判定為肯定相關(guān)、可能相關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，結(jié)果以（± s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.結(jié)果

本次試驗(yàn)共入組55例符合要求的KOA患者，治療過程中，有3例患者因不愿復(fù)診退出，2例患者因不良事件要求退出，最終完成50例。其中男性19例，女性31例，平均年齡62.4歲，平均病程3.1年。

2.1 治療前后WOMAC及Lequesne評(píng)分的比較

治療12周后WOMAC評(píng)分及Lequesne評(píng)分降低（P＜0.01），見表1。

表1 治療前后WOMAC及Lequesne評(píng)分比較（ ± s，分）

表1 治療前后WOMAC及Lequesne評(píng)分比較（ ± s，分）

WOMAC評(píng)分 Lequesne評(píng)分治療前 50 116.66±17.88 11.73±2.70治療后 50 73.30±20.36 6.59±2.96 t 11.3151 9.0717 P＜0.01 ＜0.01 n

2.2 安全性及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療期間患者血、尿、糞便常規(guī)及肝腎功能、心電圖均未出現(xiàn)異常。有2例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，可能與三七藥酒有關(guān)，其中1例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，1例患者出現(xiàn)血壓升高，經(jīng)對(duì)癥處理后，2例患者不良反應(yīng)消失，考慮與患者基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

3.討論

目前西醫(yī)尚無(wú)根治KOA的藥物，臨床以緩解疼痛，延緩疾病進(jìn)展為治療目的。常用藥物包括鎮(zhèn)痛藥、非甾體類抗炎藥、氨基葡萄糖及透明質(zhì)酸等，但其毒副作用往往制約了長(zhǎng)期的使用。KOA屬中醫(yī)“骨痹”，“鶴膝風(fēng)”，“膝痹”等范疇?！稄埵厢t(yī)通》曰：“膝痛無(wú)有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之”，概括了本病的發(fā)生內(nèi)因肝腎不足，外因邪氣侵襲。《雜病源流犀燭》曰：“痹者，閉也”。三氣雜至，壅敝經(jīng)絡(luò)，血?dú)獠恍校荒茈S時(shí)祛散，故久而為痹，補(bǔ)充了瘀血在發(fā)病過程中的重要作用。臨床上KOA患者病情錯(cuò)綜復(fù)雜，但目前普遍認(rèn)為本病發(fā)生發(fā)展的根本因素源于內(nèi)在的肝腎不足和外來(lái)的寒濕侵襲，瘀血不但作為病理產(chǎn)物，而且可以加劇疾病的發(fā)展[7]。一項(xiàng)涉及1499例骨關(guān)節(jié)炎的調(diào)查亦顯示，寒濕痹阻和瘀血阻絡(luò)是骨關(guān)節(jié)炎在臨床上尤為常見的中醫(yī)證型[8]。因此中醫(yī)藥治療該病立法遣方當(dāng)以補(bǔ)腎活血、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)散寒為主。

三七藥酒中君藥三七，味甘、微苦，性溫，功擅活血通絡(luò)以止痛，益氣養(yǎng)血以補(bǔ)虛，二者兼顧，以為君藥?！侗静菥V目拾遺》載“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等，故稱人參三七，為中藥中之最珍貴者”。補(bǔ)骨脂、淫羊藿，溫腎助陽(yáng)；牛膝、五加皮補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)壯筋骨。四藥助君藥補(bǔ)肝腎之虧虛，共為臣藥；四塊瓦、葉下花為西南地區(qū)特有的草藥，功擅祛風(fēng)除濕，散瘀止痛；川烏祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛；全蝎、土鱉蟲搜風(fēng)剔骨，通絡(luò)止痛；當(dāng)歸、紅花、香附、蘇木、血竭、乳香、沒藥、延胡索、大血藤等眾多養(yǎng)血活血藥物，寓意“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之意，養(yǎng)血活血，散瘀通絡(luò)，皆為佐藥。酒能夠助藥勢(shì)而加強(qiáng)其效力，提高療效。諸藥合用肝腎強(qiáng)健，氣血旺盛，風(fēng)寒濕邪俱除，則頑疾可愈。

未來(lái)可進(jìn)一步對(duì)三七藥酒進(jìn)行研究，由于三七藥酒前期缺乏小樣本臨床研究證據(jù)，因此本次采用了自身前后對(duì)照，未來(lái)需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；在藥物的安全性方面，雖然療程的觀察時(shí)間內(nèi)未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，未來(lái)需要通過藥物毒性試驗(yàn)和延長(zhǎng)觀察的時(shí)間，為安全用藥提供更好的佐證。

本研究結(jié)果顯示：治療12周后，患者的WOMAC評(píng)分和Lequesne評(píng)分均較治療前改善（P＜0.01）；治療12周后，患者的安全性指標(biāo)無(wú)明顯變化，出現(xiàn)2例輕微不良反應(yīng)。綜上，本研究結(jié)果證實(shí)三七藥酒可有效減輕寒濕痹阻證和瘀血阻絡(luò)證的KOA患者的關(guān)節(jié)疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)輕微，值得臨床應(yīng)用。