張明鈺 黃向東 甘肅省慶陽市人民醫(yī)院胸心外科 745000

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(Non small cell lung carcinoma，NSCLC)約占肺癌的85%[1]，早期NSCLC實施完全性根治手術(shù)是最有效、最主要的治療方法，但仍有約70%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，眾多學(xué)者認可術(shù)后輔助化療等方法是NSCLC的基本治療策略[2]，尤其是靶向治療藥物的成功研制為肺癌的治療提供新的方法，重組人血管內(nèi)皮抑制素(Recombinant human endostatin，rh-ES)是我國自主研發(fā)的新型治療肺癌的靶向藥物，臨床研究證實，rh-ES聯(lián)合多種的化療方案治療肺癌均取得了良好的臨床療效[3]，因此，本研究觀察了重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TP方案(紫杉醇和順鉑)術(shù)后輔助治療非小細胞肺癌的臨床療治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月—2017年1月我院收治的59例ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期非小細胞肺癌患者作為本次研究對象，按照就診順序隨機分為對照組31例和聯(lián)合組28例。對照組患者男17例，女14例，年齡34～68歲，平均年齡(55.8±4.2)歲，腺癌17例、鱗癌9例、腺鱗癌5例，ⅡA期9例、ⅡB期12例和ⅢA期10例；聯(lián)合組患者男16例，女12例，年齡36～69歲，平均年齡(56.4±5.4)歲，腺癌14例、鱗癌8例、腺鱗癌6例，ⅡA期7例、ⅡB期10例和ⅢA期11例；兩組患者的年齡、分型、分期等一般資料的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)倫理委員會審查并批準后進行。

1.2 選擇標準 納入標準： (1)所有研究對象均是經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC患者；(2)病理學(xué)分期為ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期；(3)預(yù)計生存期≥3個月；(4)血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能基本正常者；(5)納入研究的患者同意目前治療方案并簽署治療知情同意書且具有較好的依從性。排除標準：(1)對蛋白類生物制品有過敏史者；(2)胸部皮膚或全身有化膿性或慢性感染性傷口者；(3)合并嚴重糖尿病、高血壓等疾病、控制不佳及心肺功能障礙者；(4)孕婦、哺乳期患者；(5)精神類疾病等不能配合治療者。

1.3 治療方法 由同一組已熟練掌握手術(shù)技巧的醫(yī)師進行肺葉切除，麻醉起效后取側(cè)臥位，經(jīng)上葉或中葉在第4肋間及下葉在第5肋間標準后外側(cè)作10～15cm手術(shù)切口，切開肋間肌，剪斷豎脊肌外側(cè)緣處肋骨，充分暴露手術(shù)區(qū)域，探查腫瘤位置和范圍后切除肺葉，隨后常規(guī)清掃肺門和縱隔淋巴結(jié)，術(shù)中血管及支氣管采用切割縫合器縫合，術(shù)后標本送檢。術(shù)后第4周開始藥物治療，對照組給予紫杉醇和順鉑，順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20ml∶20mg，批號：H20010743)每次劑量按體表面積75mg·m2計算，確定劑量后加入500ml生理鹽水中靜脈滴注；紫杉醇(江西康來制藥股份有限公司，規(guī)格：30mg/支，批號：H20053001)每次劑量按照135mg·m2計算，確定劑量后加入500ml 5%葡萄糖注射液中靜滴5h，21d為1個療程，連續(xù)治療4個療程；聯(lián)合組在對照組治療基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑素(山東先聲麥得津生物制藥有限公司,規(guī)格：每支15mg/3ml，批號：S20050088)，在紫杉醇和順鉑化療第1天使用該藥物，每天按照7.5mg·m2給藥一次，連續(xù)使用14d，停止給藥7d，再繼續(xù)下1個周期治療，連續(xù)治療4個療程。

1.4 觀察指標 隨訪并統(tǒng)計兩組患者的無進展生存期(PFS)，無進展生存期規(guī)定為從開始治療至第1次轉(zhuǎn)移或由于任何原因致使患者死亡的時間；采用免疫分析法檢測患者血清中CEA、CA125的變化；采用QLQ-C30調(diào)查問卷表評價生活質(zhì)量，每個領(lǐng)域分為7個等級，分別對應(yīng)1～7分，將各領(lǐng)域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數(shù)即可得到該領(lǐng)域的得分，癥狀領(lǐng)域和獨立項目得分越高，表明生活質(zhì)量越差；功能領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域得分越高，表明生活質(zhì)量越高；記錄患者不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生存時間比較 聯(lián)合組患者無進展中位生存時間為32.4個月，對照組患者為23.1個月，兩組患者累積無進展生存率相比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組患者無進展中位生存時間的比較

2.2 兩組患者CEA、CA125的變化情況比較 治療結(jié)束后，兩組患者CEA、CA125與同組治療前比較均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組CEA與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CA125與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者CEA、CA125變化比較

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較 治療后，兩組患者生活質(zhì)量均有所提高，兩組患者功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域評分與同組治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后聯(lián)合組患者與對照組在功能領(lǐng)域比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在癥狀領(lǐng)域、獨立項目和總體健康狀況領(lǐng)域比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較分)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者的不良反應(yīng)以上消化道(惡心、嘔吐和腹部不適)、下消化道(腹瀉或大便次數(shù)或習(xí)慣改變)、生殖泌尿道(血尿、蛋白尿)、骨髓抑制反應(yīng)(白細胞、血小板和血紅蛋白)為主，皮膚、耳、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)較少，兩組間各癥狀比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討論

肺癌在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，其中多數(shù)患者病理分型為非小細胞肺癌，對于ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期行肺癌根治術(shù)是治療NSCLC的主要方法[4]，但仍有部分NSCLC患者在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，未能獲得滿意的治療效果，因此術(shù)后化療顯得尤為必要。以紫杉醇加順鉑的TP方案在臨床使用廣泛，是目前公認的用于NSCLC術(shù)后輔助化療的標準方案，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也充分證明了TP方案在NSCLC術(shù)后輔助化療的療效和安全性，但部分患者同步紫杉醇和順鉑化療后腫瘤敏感性降低，導(dǎo)致術(shù)后化療效果不理想，因此，探索新的治療手段、有效的治療方案是臨床醫(yī)生最迫切的需要[5]。

1994年，國外學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)了血管抑制素，隨后又從小鼠的內(nèi)皮細胞中成功分離并提取了內(nèi)皮抑制素。重組人血管內(nèi)皮抑制素(rh-ES)商品名恩度，實驗研究已證實其能特異性阻斷瘤體組織新生血管的生成，調(diào)控血管生長因子的釋放、遷移和表達[6]。此外，rh-ES還可以改善腫瘤對紫杉醇和順鉑的敏感性，與化療藥物聯(lián)合使用可達到協(xié)同增效的作用[7]。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組患者無進展中位生存時間為32.4個月，高于對照組的23.1個月，提示，術(shù)后使用rh-ES聯(lián)合紫杉醇和順鉑能改善癌患者的中位無進展生存期，延長患者生存時間,治療效果明顯，藥理研究表明紫杉醇可結(jié)合微管蛋白，促進微管聚合，阻礙腫瘤細胞增殖、分化，并使其失活，抗腫瘤效果顯著；順鉑治療靶點為腫瘤細胞DNA，可刺激DNA出現(xiàn)鏈內(nèi)及鏈間交聯(lián)，有效阻礙DNA合成、復(fù)制，同時促使多種信號傳導(dǎo)途徑啟動，加速腫瘤細胞衰亡，從而達到抗腫瘤的目的[8]；兩組患者CEA、CA125均不同程度降低，說明隨著患者病情好轉(zhuǎn)或暫時控制，患者腫瘤標志物指標也隨之降低，國內(nèi)學(xué)者使用吉非替尼靶向治療NSCLC，結(jié)果顯示CEA水平較治療前明顯降低，同時證實其水平變化有助于診斷NSCLC[9-10]；但聯(lián)合組CEA降低更明顯，說明術(shù)后使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP方案(紫杉醇和順鉑)治療效果更佳，治療后兩組CA125雖有降低，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與指標的敏感性、患者個體差異、觀察時間等有關(guān)；治療結(jié)束后，兩組患者生活質(zhì)量均有所提高，尤其在功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域與治療前比較改善更顯著，聯(lián)合組患者經(jīng)治療后在功能領(lǐng)域明顯優(yōu)于對照組?？梢?，術(shù)后患者接受rh-ES聯(lián)合同步紫杉醇和順鉑治療對于提高身體健康狀況，整體改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量具有一定作用。不良反應(yīng)則以惡心、嘔吐、大便習(xí)慣改變、白細胞降低、血小板減少等為主，危及生命的不良反應(yīng)未出現(xiàn)，這些不良反應(yīng)與紫杉醇和順鉑后常見的不良反應(yīng)無明顯區(qū)別，說明rh-ES聯(lián)合紫杉醇和順鉑同步治療的方案是相對安全的。

綜上可知，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP方案(紫杉醇和順鉑)術(shù)后輔助治療ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期非小細胞肺癌，能增加患者無進展中位生存時間，降低腫瘤標志物指標，改善患者生活質(zhì)量，未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，臨床效果良好。