韓金錢(qián)，張宜佳，蔣恩社

河南大學(xué)護(hù)理與健康學(xué)院，河南475000

據(jù)中國(guó)癌癥最新流行數(shù)據(jù)[1]、2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)[2]以及GLOBCAN 2020年在線數(shù)據(jù)庫(kù)[3]調(diào)查結(jié)果顯示，2020年全球新發(fā)腫瘤病例數(shù)將達(dá)1 929萬(wàn)例,死亡人數(shù)達(dá)995萬(wàn)例。據(jù)估計(jì)，2018年我國(guó)新增癌癥病例430萬(wàn)例，癌癥死亡病例290萬(wàn)例，是引起死亡的首要原因之一[3]。癌因性疲乏(CRF)是腫瘤病人常見(jiàn)癥狀之一，尚不明確其發(fā)生機(jī)制。美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)將癌因性疲乏定義為一種持續(xù)的、痛苦的、主觀的身體、認(rèn)知或情緒疲勞，與癌癥治療有關(guān)的疲憊，與近期活動(dòng)狀況不成比例，從而嚴(yán)重影響病人日常功能[4]。癌因性疲乏和多因素相互作用，且所致的常見(jiàn)癥狀貫穿于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療等全過(guò)程[5]。隨著癌因性疲乏癥狀的加重，會(huì)對(duì)病人生活質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響，部分病人認(rèn)為癌因性疲乏是癌癥最令人痛苦的癥狀之一[6]。目前，中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有癌因性疲乏疾病名稱，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“虛證”“虛勞”的范疇，由于正氣不足、臟腑虛損、氣血陰陽(yáng)虧損,同時(shí)或夾雜痰濕等[7]。艾灸是重要的中醫(yī)適宜技術(shù)，借助艾燃燒產(chǎn)生的熱能，傳遞至人體各經(jīng)絡(luò)，有溫經(jīng)通絡(luò)、補(bǔ)中益氣之效，對(duì)調(diào)節(jié)免疫、溫經(jīng)散寒、扶正祛邪均有較好的效果[8]。艾灸是非藥物療法中治療癌因性疲乏較為有效的輔助方法之一，對(duì)有效改善病人癌因性疲乏癥狀及提高病人治療依從性和生活質(zhì)量意義重大[9]。根據(jù)灸法的多樣性，艾灸可分為艾條灸、艾炷灸、溫針灸等[10]。然而，其療效的適用性和安全性仍有爭(zhēng)議，相關(guān)研究報(bào)告結(jié)果不一[11-13]。因此，本研究通過(guò)對(duì)艾灸干預(yù)癌因性疲乏病人的效果進(jìn)行Meta分析，為艾灸在癌因性疲乏中的推廣及應(yīng)用提供參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang database)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science中關(guān)于艾灸治療癌因性疲乏的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)建庫(kù)至2020年5月。采用主題詞+關(guān)鍵詞的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括艾灸/灸法、腫瘤/癌癥/化療/放療、癌因性疲乏/疲乏/乏力、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。英文檢索詞包括moxibustion/moxibustion therapy/acupoint/meridians;moxibustion、neoplasm/tumor/cancer/chemotherapy/radiotherapy、cancer related fatigue/fatigue/lassitude、randomized controlled trial/randomized/randomly/trial。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：研究艾灸干預(yù)癌因性疲乏的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：確診為癌癥且為癌因性疲乏病人，不限癌癥類(lèi)型及病人年齡、職業(yè)、學(xué)歷、收入等一般情況；無(wú)精神疾病和意識(shí)障礙。③干預(yù)措施：對(duì)照組給予常規(guī)治療及護(hù)理或者空白對(duì)照；干預(yù)組在常規(guī)護(hù)理及治療的基礎(chǔ)上采用穴位艾灸。穴位艾灸所用方式、艾制品和時(shí)長(zhǎng)不限定。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為癌因性疲乏；次要指標(biāo)為生存質(zhì)量、生活質(zhì)量、臨床癥狀等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；③除穴位艾灸外，有其他形式的中醫(yī)干預(yù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[14]提供的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，從隨機(jī)順序的產(chǎn)生、隨機(jī)方案的分配隱藏、研究對(duì)象及干預(yù)措施者采取盲法、結(jié)果測(cè)評(píng)者采取盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他方面偏倚的來(lái)源7個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，若研究完全符合標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性極小，研究質(zhì)量可評(píng)為A級(jí)；若研究部分符合標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚可能性的程度為中等，研究質(zhì)量可評(píng)為B級(jí)；若研究完全不符合標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性極大，研究質(zhì)量可評(píng)為C級(jí)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究員根據(jù)研究目的、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，出現(xiàn)不同意見(jiàn)時(shí)通過(guò)第3方討論解決。按預(yù)先設(shè)計(jì)的信息表將納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，主要包括作者、出處、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)組及對(duì)照組基線水平、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、測(cè)評(píng)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)和研究質(zhì)量等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行Meta分析。本研究納入指標(biāo)結(jié)果為定量資料,效應(yīng)量采用加權(quán)均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)，計(jì)算95%置信區(qū)間(95%CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2定量判斷，若P≤0.1，I2≥50%，表明研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若P>0.1，I2<50%，表明研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果臨床和方法學(xué)有異質(zhì)性時(shí)，根據(jù)情況進(jìn)行亞組分析、Meta回歸分析或描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)262篇，其中中文文獻(xiàn)230篇，英文文獻(xiàn)32篇。使用Endnote X9文獻(xiàn)管理軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得103篇文獻(xiàn)，最終共納入13篇文獻(xiàn)[8,12-13,15-24]，全部為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的13項(xiàng)研究中，8篇文獻(xiàn)[8,12-13,17,19-20，22-23]采取了隨機(jī)數(shù)字表分組，1篇文獻(xiàn)[15]按照就診順序，1篇文獻(xiàn)[24]按照疾病分型，1篇文獻(xiàn)[18]按照治療方法順序，2篇文獻(xiàn)[16,21]提及隨機(jī)，但未說(shuō)明采用何種隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法及退出失訪情況。詳見(jiàn)表2。

表2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 癌因性疲乏

13篇文獻(xiàn)[8,12-13,15-24]均評(píng)價(jià)了艾灸對(duì)病人癌因性疲乏得分的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=89%，P<0.000 01，各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，艾灸可降低病人癌因性疲乏程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.58，95%CI(-2.05,-1.11),P<0.000 01]?？紤]該研究中干預(yù)時(shí)間可能是引起異質(zhì)性的原因，根據(jù)干預(yù)時(shí)間是否>2周進(jìn)行亞組分析,6篇文獻(xiàn)[16-17,19-20,22-23]報(bào)道了干預(yù)時(shí)間≤2周病人的癌因性疲乏，Meta分析結(jié)果顯示，艾灸可降低病人癌因性疲乏程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.56，95%CI(-2.28,-0.84),P<0.000 1]；7篇文獻(xiàn)[8,12-13,15,18,21,24]報(bào)道了干預(yù)時(shí)間為2～8周病人的癌因性疲乏程度，Meta分析結(jié)果顯示，艾灸可降低病人癌因性疲乏，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.61，95%CI(-2.28,-0.94),P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。

圖2 艾灸對(duì)病人癌因性疲乏影響的Meta分析

2.4.2 生存質(zhì)量

5篇文獻(xiàn)[13,20-22,24]報(bào)道了艾灸對(duì)病人生存質(zhì)量的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.03，I2=63%，各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示,艾灸可改善病人生存質(zhì)量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=11.50,95%CI(7.94,15.06),P<0.000 01]。

圖3 艾灸對(duì)病人生存質(zhì)量影響的Meta分析

2.4.3 生活質(zhì)量

3篇文獻(xiàn)[16,19,21]報(bào)道了艾灸對(duì)病人生活質(zhì)量的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.11，I2=54%，各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，艾灸可改善病人生活質(zhì)量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=13.36,95%CI(6.10,20.63),P=0.000 3]。

圖4 艾灸對(duì)病人生活質(zhì)量影響的Meta分析

2.4.4 中醫(yī)癥候積分

4篇文獻(xiàn)[17,19-20,22]報(bào)道艾灸對(duì)中醫(yī)癥候積分的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.29，I2=20%，各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，艾灸可改善病人中醫(yī)癥候積分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.21,95%CI(-1.58,-0.84),P<0.000 01]。

圖5 艾灸對(duì)病人中醫(yī)癥候積分影響的Meta分析

2.4.5 血液免疫學(xué)指標(biāo)

7篇文獻(xiàn)[12-13,15-17,19,24]報(bào)告了病人血液免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果，但因相同指標(biāo)測(cè)評(píng)結(jié)果文獻(xiàn)較少故不適宜做Meta分析。其中文獻(xiàn)[15][19][24]的研究結(jié)果顯示,干預(yù)組自然殺傷細(xì)胞CD3+、人類(lèi)白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)+、T淋巴細(xì)胞亞群水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。文獻(xiàn)[13]的研究結(jié)果表明，艾灸干預(yù)后病人血漿皮質(zhì)醇 (Cor)及促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)變化明顯；文獻(xiàn)[12]的研究結(jié)果顯示，艾灸能降低病人血清中白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的含量，且與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；文獻(xiàn)[16]的研究結(jié)果提出，艾灸可以提高外周血中血紅蛋白含量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對(duì)其他細(xì)胞影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，艾灸對(duì)于病人血液學(xué)指標(biāo)的影響尚不確定，需要納入更多的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2.4.6 其他

1篇文獻(xiàn)[8]報(bào)告了病人睡眠質(zhì)量、抑郁和焦慮情況，顯示干預(yù)后病人的SAS、SDS和PSQI得分在干預(yù)中期和末次干預(yù)較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1篇文獻(xiàn)[12]提到了病人營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，干預(yù)組營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但因納入文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)較少，無(wú)法分析艾灸干預(yù)對(duì)上述指標(biāo)結(jié)果的影響。

2.4.7 不良反應(yīng)

所有文獻(xiàn)均未提到病人在艾灸干預(yù)后有不良反應(yīng)。2篇文獻(xiàn)[8,13]提到了干預(yù)組艾灸時(shí)若出現(xiàn)暈灸、燙傷、皮膚不適時(shí)的預(yù)防和處理方法及艾灸后出現(xiàn)上火癥狀的處理解決辦法。其他文獻(xiàn)僅提到在干預(yù)過(guò)程中應(yīng)避免燙傷和皮膚不適，在病人耐受范圍內(nèi)，灸量以局部皮膚潮紅而無(wú)灼燙感為宜進(jìn)行干預(yù)治療。

2.5 發(fā)表性偏倚

根據(jù)病人癌因性疲乏的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖6。

圖6 漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

本研究納入的13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，干預(yù)組和對(duì)照組在干預(yù)前基線水平均具有可比性。由于本研究的干預(yù)措施為艾灸治療，干預(yù)實(shí)施過(guò)程中雙盲的可能性較低，僅可能對(duì)研究指標(biāo)測(cè)量者進(jìn)行盲法，所納入文獻(xiàn)均未提及盲法與分配隱藏。文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為B級(jí)，可能在一定程度上影響分析結(jié)果的可信度。

3.2 艾灸可改善病人的疲乏癥狀

癌因性疲乏與肺、脾、腎三臟密切相關(guān)[20]。故納入文獻(xiàn)在選擇艾灸穴位時(shí)主要以神闕、關(guān)元、足三里、天樞、氣海、中脘、涌泉等腹穴為主,腹部為中焦所在，腹部有任脈所過(guò)，氣機(jī)升降之樞紐，氣血生化之源，又被為“陰脈之海”[24]。艾灸是以燃燒艾絨時(shí)產(chǎn)生的熱效應(yīng)而產(chǎn)生治療效果，可以滋助生化之源，達(dá)到扶陰助陽(yáng)的目的。臟腑陰陽(yáng)得調(diào)，脾胃機(jī)能得復(fù)，則正氣漸復(fù)，氣血得養(yǎng)，周身疲乏隨之消減。有研究表明，艾灸對(duì)促進(jìn)組織代謝，提升免疫功能，強(qiáng)化臟腑機(jī)能等機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制有良好效果[25]。艾灸的溫?zé)嶙饔檬蛊は戮植棵?xì)血管擴(kuò)張，改善艾灸部位血液循環(huán)，有緩解肌肉痙攣，增強(qiáng)局部代謝的能力[26]。艾條燃燒后藥物經(jīng)熱輻射從疲乏滲透到深部組織和體循環(huán)中，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌作用，降低白介素-1及腫瘤壞死因子，減少局部炎性細(xì)胞，提高免疫功能，從而改善疲乏程度[27]。本研究結(jié)果顯示，艾灸可有效降低病人的癌因性疲乏程度[SMD=-1.58，95%CI(-2.05,-1.11),P<0.000 01]。

3.3 艾灸可改善病人的臨床癥狀和生活質(zhì)量

失眠、焦慮、抑郁、氣短、乏力、神疲、自汗、懶言是癌因性疲乏的相關(guān)癥狀。壓力越大，睡眠質(zhì)量越差，病人的疲乏程度越高[28]。癌癥病人由于疾病本身或化療過(guò)程中引起生理和心理的不適，從而產(chǎn)生負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。有研究表明，抑郁、焦慮與腫瘤病人預(yù)后存在密切關(guān)系[29]。艾灸穴位可達(dá)到補(bǔ)腎健脾、平肝疏氣、靜心安神的作用,使五臟氣機(jī)調(diào)和,臟腑功能逐漸恢復(fù)正常[30]。艾灸有可能調(diào)節(jié)額葉記憶功能,影響腦部功能的變化,并作用于與抑郁情感調(diào)節(jié)相關(guān)的腦部相應(yīng)區(qū)域[31]，通過(guò)溫通經(jīng)絡(luò),激發(fā)人體生理調(diào)節(jié)機(jī)制,表現(xiàn)出非特異和特異的整體調(diào)節(jié)效應(yīng)[32]。本研究結(jié)果表明，艾灸可改善病人的生活質(zhì)量[MD=13.36,95%CI(6.10,20.63),P=0.000 3]、生存質(zhì)量[MD=11.50,95%CI(7.94,15.06),P<0.000 01]及中醫(yī)癥候群癥狀[MD=-1.21,95%CI(-1.58,-0.84),P<0.000 01]。

3.4 艾灸干預(yù)對(duì)病人血液免疫學(xué)指標(biāo)的影響

免疫功能的強(qiáng)弱也與癌因性疲乏發(fā)病率密切相關(guān)，增強(qiáng)免疫功能可加強(qiáng)體質(zhì)，提高抗疲乏程度[33]。有報(bào)道指出，與癌因性疲乏有關(guān)的生理因素和心理因素都與免疫相互作用和神經(jīng)激素變化相關(guān)，這些變化都是通過(guò)促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)完成的[34]。雷宇新等[24，30]的研究結(jié)果表明，艾灸能夠有效提高癌因性疲乏病人CD3+、CD4+的轉(zhuǎn)化率、CD3+、CD4+、自然殺傷細(xì)胞的百分比、機(jī)體免疫功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移有整體調(diào)節(jié)作用。本研究中納入的7篇文獻(xiàn)[12-13,15-17,20,24]的結(jié)局指標(biāo)中包括血液免疫學(xué)指標(biāo)，但因具體指標(biāo)不同，數(shù)據(jù)不全，所以未納入Meta分析，但從研究結(jié)果的分析中可以發(fā)現(xiàn),艾灸干預(yù)可以改善癌癥病人部分免疫功能，但還需要納入更多的文獻(xiàn)進(jìn)行分析驗(yàn)證。

3.5 本研究的局限性

①納入了小樣本且研究質(zhì)量低的文獻(xiàn)，且由于干預(yù)方案、時(shí)間和測(cè)量指標(biāo)等方面的差異導(dǎo)致文獻(xiàn)存在不同程度的選擇、實(shí)施和測(cè)量偏倚。②無(wú)外文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)收錄不全的問(wèn)題。③納入文獻(xiàn)關(guān)于疾病的類(lèi)型、艾灸干預(yù)的具體穴位、方法、時(shí)間和具體頻次以及實(shí)施人員不同，部分結(jié)局指標(biāo)是主觀評(píng)價(jià)，缺乏客觀性，也可能是造成結(jié)果異質(zhì)性大的原因。故艾灸干預(yù)對(duì)癌因性疲乏的效果還需要進(jìn)行多中心、大樣本和長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而為臨床提供更加可行、可靠的證據(jù)。

4 小結(jié)

本研究Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)對(duì)癥治療和護(hù)理的基礎(chǔ)上同時(shí)進(jìn)行艾灸可有效改善癌癥病人的癌因性疲乏程度。同時(shí)，可以提高病人生活和生存質(zhì)量。