張湘茹，邵 燦，馬明芳，王 莉

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神科，陜西 西安 710061)

精神分裂癥是一種慢性、復(fù)發(fā)性精神障礙疾病，其特征是思維障礙和情緒反應(yīng)能力降低，導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能障礙和行為異常[1-2]。精神分裂癥患者通常在注意力、執(zhí)行功能、工作記憶和情節(jié)記憶方面表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙[3-4]?？咕癫∷幬镏委熓蔷穹至寻Y的一線治療方法。利培酮為治療精神分裂癥的一線抗精神病藥，盡管其療效較好，但治療相關(guān)的問題仍然存在[5-7]。因此，尋找更有效的治療方法具有重要的意義。σ1受體參與了精神分裂癥患者的認(rèn)知損害，氟伏沙明可以影響σ1受體[8]。但氟伏沙明能否改善精神分裂患者的認(rèn)知障礙或陽性/陰性癥狀還不清楚。因此，本研究的目的是通過前瞻性、隨機(jī)對照組研究，探討氟伏沙明對精神分裂癥患者臨床療效、認(rèn)知障礙、陽性和陰性癥狀及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年9月至2020年12月在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神科進(jìn)行治療的精神分裂癥患者304例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2013年美國精神病協(xié)會(huì)制定的《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》(第5版)中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，對精神分裂癥進(jìn)行診斷[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡19～61歲；(3)病程>5年，病情平穩(wěn)期>4周，陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評(píng)分<60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦器質(zhì)性疾病或嚴(yán)重軀體疾病患者；(2)代謝性疾病、感染類疾病患者；(3)酒精或藥物濫用患者；(4)抑郁癥或急性精神病患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)同意，患者家屬均簽署了知情同意書。將304例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為氟伏沙明組(n=152)與對照組(n=152)。兩組患者年齡、性別、吸煙、教育程度、病程及發(fā)病年齡比較，均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 氟伏沙明組、對照組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between the fluvoxamine group and the control group

1.2 方法

對照組患者均采用利培酮片(規(guī)格：1 mg)口服治療，起始劑量1次1 mg，1日2次；2周內(nèi)將劑量調(diào)整至1日4～6 mg,1日2次，此后可根據(jù)患者狀況做進(jìn)一步調(diào)整。氟伏沙明組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用馬來酸氟伏沙明片(規(guī)格：50 mg)進(jìn)行治療，前2周的劑量為50 mg/d，1日1次；在隨后的6周內(nèi)，100 mg/d，1日1次；治療8周后，給藥逐漸終止。兩組患者均用藥10周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療10周后，比較兩組患者的臨床療效，陰性癥狀、陽性癥狀、記憶功能和生活質(zhì)量的改善情況。采用精神分裂癥陰性癥狀量表(scale for the assessment of negative symptoms，SANS)評(píng)價(jià)患者的陰性癥狀，SANS包括5個(gè)量表共計(jì)24個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目0～5分，總評(píng)分120分，評(píng)分越高表示患者陰性癥狀越嚴(yán)重。采用精神分裂癥陽性癥狀量表(scale for the assessment of positive symptoms，SAPS)評(píng)價(jià)患者的陽性癥狀，評(píng)分越高表示陽性癥狀越嚴(yán)重。采用韋氏記憶量表(Wechsler memory scale，WMS)評(píng)價(jià)患者的記憶功能，量表分為10個(gè)維度，最高分155分，評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好。采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量測定量表(world health organization quality of life scale，WHOQOL)評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，WHOQOL量表的分?jǐn)?shù)范圍為14～28分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越高。記錄并比較兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

采用PANSS 評(píng)分評(píng)價(jià)患者的臨床療效[10]。痊愈:PANSS評(píng)分減分率≥75%；顯效：50%≤PANSS評(píng)分減分率<75%；有效：25%≤PANSS評(píng)分減分率<50%；無效：PANSS評(píng)分減分率<25%?？傆行?(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，氟伏沙明組患者的總有效率較對照組明顯更高[91.4%(139/152)vs.80.9%(123/152)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.072，P=0.008)，見表2。

表2 氟伏沙明組、對照組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between between the fluvoxamine group and the control group [cases (%)]

2.2 SAPS評(píng)分

治療后，氟伏沙明組患者治療第8、10周的SAPS評(píng)分(包括幻覺、妄想、怪異行為、陽性思維形式障礙等分項(xiàng)評(píng)分和總分)均較基線顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；氟伏沙明組患者治療第8周(t=2.909，P<0.001)、治療第10周(t=10.059，P<0.001)的怪異行為評(píng)分較對照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 氟伏沙明組、對照組患者SAPS評(píng)分比較 分)Tab 3 Comparison of SAPS scores between the fluvoxamine group and the control

2.3 SANS評(píng)分比較

治療后，氟伏沙明組患者治療第8、10周的SANS評(píng)分(包括情感淡漠、思維貧乏、意志消退、注意障礙、興趣缺乏等分項(xiàng)評(píng)分和總分)均較基線顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療第8、10周，氟伏沙明組患者情感淡漠、思維貧乏、意志消退、注意障礙及興趣缺乏等分項(xiàng)評(píng)分和總分均較對照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 氟伏沙明組、對照組患者SANS評(píng)分比較 分)Tab 4 Comparison of SANS scores between the fluvoxamine group and the control

2.4 WMS評(píng)分

氟伏沙明組患者基線、治療第8周和治療第10周的平均WMS評(píng)分分別為(74.77±10.57)、(77.73±10.52)和(77.75±10.71)分；對照組患者基線、治療第8周和治療第10周的平均WMS評(píng)分分別為(70.59±11.52)、(70.78±11.39)和(70.89±11.41)分。氟伏沙明組、對照組患者基線WMS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；氟伏沙明組患者治療第8、10周的WMS評(píng)分均較基線顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；氟伏沙明組患者治療第8、10周的WMS評(píng)分均較對照組同期明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。以上結(jié)果提示，氟伏沙明能夠顯著改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。

與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05vs.before treatment,△P<0.05;vs.the control group,*P<0.05圖1 氟伏沙明組、對照組患者WWS評(píng)分比較Fig 1 Comparison of WWS score between the fluvoxamine group and the control group

2.5 WHOQOL評(píng)分

氟伏沙明組患者基線、治療第8周和治療第10周的平均WHOQOL評(píng)分分別為(78.18±8.43)、(86.17±9.43)和(89.92±11.03)分；對照組患者基線、治療第8周和治療第10周的平均WHOQOL評(píng)分分別為(79.17±6.76)、(84.18±7.75)和(86.83±7.28)分。氟伏沙明組、對照組患者基線WHOQOL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；氟伏沙明組患者治療第8、10周的WHOQOL評(píng)分均較基線顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；氟伏沙明組患者治療第8、10周的WHOQOL評(píng)分均較對照組同期明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。以上結(jié)果提示，氟伏沙明能夠顯著改善精神分裂患者的生活質(zhì)量。

與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05vs.before treatment,△P<0.05;vs.the control group,*P<0.05圖2 氟伏沙明組、對照組患者WHOQOL評(píng)分比較Fig 2 Comparison of WHOQOL score between the fluvoxamine group and the control group

2.6 不良反應(yīng)

氟伏沙明組、對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[4.6%(7/152)vs.5.9%(9/152)]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.264，P=0.607>0.05)，見表5。

表5 氟伏沙明組、對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions between the fluvoxamine group and the control group [cases (%)]

3 討論

本研究采用前瞻性方法評(píng)價(jià)了氟伏沙明對精神分裂癥療效、陽性和陰性癥狀、認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量的影響。結(jié)果表明，氟伏沙明組患者的總有效率較對照組明顯更高；氟伏沙明組患者治療第8、10周的陽性癥狀評(píng)分較本組基線顯著改善；治療第8、10周，氟伏沙明組患者的陰性癥狀評(píng)分(包括情感淡漠、思維貧乏、意志消退、注意障礙、興趣缺乏等分項(xiàng)評(píng)分和總分)較對照組明顯更低；氟伏沙明組患者治療第8、10周的WMS評(píng)分、WHOQOL評(píng)分均較對照組同期明顯更高，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氟伏沙明組、對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.607)。以上結(jié)果提示，氟伏沙明聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥，能顯著提高臨床療效，改善患者的認(rèn)知障礙和陽性、陰性癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)沒有增加。

精神分裂癥患者多伴有不同程度的強(qiáng)迫、抑郁及焦慮癥狀，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用既可以顯著控制患者的上述癥狀，又可以大大降低大劑量單一抗精神病藥引發(fā)的不良反應(yīng)[1，3]。馬來酸氟伏沙明是5-羥色胺再攝取抑制劑，主要作用于腦神經(jīng)細(xì)胞，該藥對組胺、多巴胺能受體和5-羥色胺的親和力較低，對非腎上腺素的影響較小，安全性更高[11-13]；該藥口服后能被人體快速吸收，與血漿蛋白有很高的結(jié)合率[14-17]。

氟伏沙明作為5-羥色胺再攝取抑制劑可以充當(dāng)σ1受體激動(dòng)劑。研究結(jié)果表明，氟伏沙明可改善苯環(huán)利定誘發(fā)的認(rèn)知障礙大鼠的癥狀[18]。Zheng等[12]的研究結(jié)果表明，氟伏沙明不僅提高了患者的注意力，而且提高了患者執(zhí)行日常任務(wù)的能力。本研究中，兩組患者治療后的陽性癥狀SAPS評(píng)分較治療前改善，但氟伏沙明組與對照組的差異不顯著。對陽性癥狀評(píng)分項(xiàng)目進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，氟伏沙明組患者只有怪異行為評(píng)分較對照組顯著改善，而其他分項(xiàng)目(幻覺、妄想和陽性思維形式障礙)評(píng)分改善不顯著。這一結(jié)果與Niitsu等[19]的研究結(jié)果一致，該研究結(jié)果顯示，氟伏沙明在情緒障礙改善方面的效果并不優(yōu)于對照組方案。評(píng)估陽性癥狀的難度較高、患者對治療反應(yīng)較慢可能是導(dǎo)致上述結(jié)果的原因。

綜上所述，氟伏沙明聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥，能顯著提高療效，改善患者的認(rèn)知障礙和陽性、陰性癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)。