鄒鳳丹，常馨予，李璐暘，國 琦，郭桂明#

(1.北京小湯山醫(yī)院藥學(xué)部，北京 102211；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)科，北京 100010)

藥源性血小板減少癥是指因某些藥物導(dǎo)致外周血中血小板計數(shù)降低至低于正常值(血小板計數(shù)<100×109/L)而引起的出血性疾??；當血小板計數(shù)<5.0×109/L時，為重度藥源性血小板減少癥[1]。左氧氟沙星最常見的不良反應(yīng)為惡心、頭痛、腹瀉、腹痛、失眠、便秘和頭暈，嚴重的不良反應(yīng)包括肌腱炎和肌腱斷裂、重癥肌無力惡化、超敏反應(yīng)及其他有時可能致命的不良反應(yīng)等，致血小板減少癥較不常見。本研究通過臨床藥師對1例疑似使用左氧氟沙星致重度藥源性血小板減少癥的病例進行藥物治療分析，探索左氧氟沙星的藥學(xué)監(jiān)護要點。

1 病例資料

某82歲老年女性患者，主因“雙下肢反復(fù)水腫10余年，血肌酐升高7年，加重10年”，以“慢性腎衰竭”收入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)腎內(nèi)科(2018年1月23日入院)。既往高血壓病史13年，血壓最高為200/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；2型糖尿病史；冠心病病史3年，曾服用阿司匹林后出現(xiàn)便潛血陽性，未予藥物干預(yù)；慢性淺表性胃炎、十二指腸球潰瘍病史2年；10 d前于我院ICU住院期間診斷為“肺部感染”；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病史3年；雙膝滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液病史8年；骨質(zhì)疏松病史3年，現(xiàn)絕對臥床。

為進一步治療收入我院腎內(nèi)科，患者入院時乏力氣短，胸悶憋氣，咳嗽咳痰明顯。入院體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏78次/min，呼吸15次/min，血壓151/69 mm Hg；周身未見瘀點、瘀斑及皮下出血；雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及爆裂音。輔助檢查：腎功能檢查結(jié)果顯示，肌酐463.7 μmol/L，尿酸422.6 μmol/L，鈣離子濃度1.83 mmol/L；全血細胞分析結(jié)果顯示，白細胞計數(shù)9.22×109/L，血紅蛋白81 g/L，血小板計數(shù)139×109/L；C反應(yīng)蛋白53.80 mg/L。過敏史：對青霉素、磺胺類藥物和氨基酸過敏。過敏原檢測：對磺胺嘧啶、磺胺咪、磺胺胍、丙烯酸纖維和硫柳汞過敏。入院診斷：(1)慢性腎衰竭(CKD 5期)(腎性貧血、腎性骨病、代謝性酸中毒和高尿酸血癥)；(2)冠心??；(3)心功能不全(美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級為Ⅳ 級)；(4)2型糖尿病伴血糖控制不佳(2型糖尿病周圍神經(jīng)病變)；(5)高血壓3級(很高危)；(6)肺部感染；(7)消化性潰瘍。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后(1月23日)，予以“硝苯地平控釋片3 mg，1日1次，口服”降壓，“葉酸片5 mg，1日3次，口服；重組人促紅素注射液4 000 IU，1周2次，皮下注射”糾正貧血，“碳酸氫鈉片0.5 g，1日3次，口服”糾正代謝性酸中毒，“碳酸鈣片0.75 g，1日2次，口服”補鈣，“單硝酸異山梨酯分散片20 mg，1日2次，口服”治療冠心病，“枸櫞酸莫沙必利片5 mg，1日3次，口服”促進胃腸蠕動；因“肺部感染”，予以“左氧氟沙星氯化鈉注射液(規(guī)格：左氧氟沙星0.5 g與氯化鈉0.9 g)100 ml，1日1次，靜脈滴注”抗感染治療。

入院第2日(1月24日)下午，全血細胞分析危急值回報血小板計數(shù)為5×109/L，血小板計數(shù)已嚴重降低，醫(yī)師立即查看患者，無牙齦出血、無皮下出血，左上肢散在瘀斑，急予“氨肽素片1 g，1日3次，口服；利可君片20 mg，1日3次，口服”升血小板治療。請臨床藥師會診，藥師認為左氧氟沙星氯化鈉注射液引起血小板減少癥的可能性最大，建議醫(yī)師立即停止左氧氟沙星的使用，醫(yī)師采納建議并停用左氧氟沙星。繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)(患者住院期間血小板計數(shù)變化情況見圖1，血小板計數(shù)最低降至3×109/L)，同時繼續(xù)予以“氨肽素片、利可君片”口服升血小板治療，給予“新鮮冰凍血漿”補充凝血因子、“注射用重組人白介素-11、人免疫球蛋白、輸注血小板”升血小板治療。于1月28日開始應(yīng)用“注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉”調(diào)節(jié)免疫，后改為口服醋酸潑尼松龍片。治療血小板減少癥所用的藥物及措施見表1。經(jīng)過一系列治療后，患者血小板計數(shù)較前恢復(fù)，出血表現(xiàn)基本消失?；颊咦≡浩陂g血小板減少癥的臨床表現(xiàn)見表2。

表1 治療血小板減少癥所用的藥物及措施Tab 1 Drugs and measures for the treatment of thrombocytopenia

表2 患者住院期間血小板減少癥的臨床表現(xiàn)Tab 2 Clinical manifestations of thrombocytopenia during hospitalization

圖1 患者住院期間血小板計數(shù)變化情況Fig 1 Changes of platelet count during hospitalization

2月22日，患者血小板計數(shù)相對平穩(wěn)，無皮下出血等情況，腎功能平穩(wěn)，血肌酐維持在400 μmol/L左右，考慮患者病情好轉(zhuǎn)準予出院至二級醫(yī)院進一步調(diào)理治療，并囑咐患者出院后監(jiān)測血常規(guī)及腎功能。出院診斷：(1)—(7)同入院診斷；(8)骨質(zhì)疏松；(9)免疫性血小板減少、全血細胞減少；(10)多臟器功能衰竭；(11)低白蛋白血癥。

3 藥學(xué)監(jiān)護

3.1 藥師分析患者血小板減少的原因

患者入院前血小板計數(shù)正常，于第1日使用藥物治療后血小板計數(shù)迅速降低，故臨床藥師首先懷疑是由藥物引起的不良反應(yīng)。藥師通過查看患者所用藥物的藥品說明書、相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)藥品說明書中提到左氧氟沙星有致血小板減少的可能，同時有文獻報道“左氧氟沙星致血小板減少癥”[2-6]，再結(jié)合世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測中心建議使用的“Karch和Lasagna藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價分析方法”[7]，判斷左氧氟沙星是引起血小板減少的可疑藥物，于是立即建議醫(yī)師停止左氧氟沙星的使用。

3.2 左氧氟沙星致血小板減少的機制

藥物致血小板減少的機制包括骨髓抑制性、免疫性血小板減少和非免疫性血小板減少，其中，骨髓抑制性指藥物通過抑制巨核細胞生成或?qū)藓思毎兄苯佣拘宰饔枚卵“搴腿毎麥p少；免疫性血小板減少是指藥物進入人體后作為半抗原結(jié)合血漿中的大分子蛋白質(zhì)而形成全抗原，進而在體內(nèi)激發(fā)產(chǎn)生抗體，或者藥物在體內(nèi)與抗體結(jié)合成免疫復(fù)合物，然后附著于血小板膜上，三者復(fù)合物再吸附于血清補體C3上使血小板遭到破壞而減少，又或者藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激機體產(chǎn)生抗體，而抗體與血小板結(jié)合進而改變血小板表面結(jié)構(gòu)從而刺激機體產(chǎn)生抗血小板的抗體；非免疫性血小板減少指藥物對血小板有直接破壞作用[8-10]。該患者于2018年2月1日行骨髓穿刺，排除骨髓抑制，考慮為免疫性血小板減少的可能性大，故左氧氟沙星致血小板減少的機制可能為免疫性的。

3.3 致血小板減少癥的危險因素

3.3.1 患者年齡：老年患者是藥品不良反應(yīng)發(fā)生的高危人群，2017年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》142.9萬份，其中>65歲老年患者的報告占26.0%，較2016年有所升高。有文獻報道指出，>60歲老年人因藥物治療產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性是一般成年人的2～2.5倍[11]。老年患者易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，一方面，因為老年患者通?；A(chǔ)疾病多，聯(lián)合用藥多，有研究結(jié)果表明，聯(lián)合服用5種以上藥物者不良反應(yīng)發(fā)生率將升高約6倍[12]；另一方面，老年人生理機能退行性變化導(dǎo)致藥動學(xué)發(fā)生改變，表現(xiàn)為藥物代謝減慢，藥物在體內(nèi)長期蓄積，且老年人體液量減少，血漿蛋白相應(yīng)減少，進而游離型藥物增加，導(dǎo)致藥物總體活性增強，加大了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[13]。

3.3.2 特殊人群：(1)腎功能不全。左氧氟沙星藥品說明書中提到該藥主要以原形由尿液排出，其平均終末血漿清除半衰期約為6～8 h，但腎功能不全的患者可能延長。臨床上需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量，肌酐清除率≥50 ml/min的患者不需要調(diào)整劑量；而對于腎功能不全的患者(肌酐清除率<50 ml/min)，為避免藥物蓄積需調(diào)整劑量。肌酐清除率在50～80 ml/min范圍內(nèi)(輕度腎功能減退)的患者，左氧氟沙星正常劑量給藥不會引起藥物蓄積；肌酐清除率在20～50 ml/min范圍內(nèi)(中度腎功能減退)的患者，左氧氟沙星在體內(nèi)的消除半衰期延長至10 h及以上，左氧氟沙星500 mg、1日1次連續(xù)給藥，藥物在體內(nèi)輕度蓄積，如果將給藥方案調(diào)整為首劑500 mg，隨后250 mg，1日1次連續(xù)給藥，藥物則不會形成蓄積；肌酐清除率<20 ml/min(重度腎功能不全)的患者，藥物消除半衰期可能延長至27 h及以上，左氧氟沙星500 mg、1日1次連續(xù)給藥，藥物在給藥第3日起可能會在體內(nèi)形成明顯蓄積[14]。(2)過敏體質(zhì)。過敏體質(zhì)是指在稟賦遺傳基礎(chǔ)上形成的一種特異體質(zhì)，在外在因子的作用下，生理功能和自我調(diào)適力低下，反應(yīng)性增強，其敏感傾向表現(xiàn)為對不同變應(yīng)原的親和性和反應(yīng)性呈現(xiàn)個體體質(zhì)的差異性和家族聚集的傾向性，過敏體質(zhì)與過敏性疾病之間有著非常密切的關(guān)系[15]。有文獻指出，過敏體質(zhì)的患者變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的概率較無變態(tài)反應(yīng)史者高4～10倍，屬于不良反應(yīng)高危人群[16]。因此，對于既往對多種藥物或食物發(fā)生過過敏的過敏體質(zhì)患者，用藥時需特別注意，其再次發(fā)生藥品不良反應(yīng)的概率往往比正常人高。

3.4 藥源性血小板減少癥治療方案的選擇

一旦發(fā)現(xiàn)患者血小板減少，應(yīng)立即停用所有可疑藥物[17]。癥狀輕者不需要其他治療，出血癥狀于1～7 d內(nèi)可逐漸停止，血小板計數(shù)于停藥后7～10 d內(nèi)有可能恢復(fù)至正常；但對于重癥患者(血小板計數(shù)<10×109/L，致命性出血患者)，在立即停用可疑藥物的同時，還應(yīng)輸注血小板和靜脈滴注免疫球蛋白、口服升血小板藥，對于可以使用糖皮質(zhì)激素的患者，還可以使用糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)免疫進而促進血小板計數(shù)回升[18]。本研究中，該患者血小板計數(shù)已重度降低，出現(xiàn)致命性的出血，應(yīng)該在一開始就輸注血小板，這是最快速、最直接的升血小板方法[19]。但患者家屬一開始拒絕給患者輸注血小板的治療方案，故一開始采取口服升血小板藥、輸注新鮮冰凍血漿、注射用重組人白介素-11及滴注人免疫球蛋白的治療，但患者血小板計數(shù)回升不明顯，醫(yī)師后期又與患者家屬商議，家屬最終同意輸注血小板。又考慮患者存在感染，一開始并未給予糖皮質(zhì)激素，后經(jīng)腎內(nèi)科主任醫(yī)師討論，權(quán)衡利弊后使用糖皮質(zhì)激素，且應(yīng)用期間密切關(guān)注患者病情變化。

4 討論

左氧氟沙星注射液致藥源性血小板減少的文獻報道較少，但對患者危害較大，可能危及生命，臨床使用該藥時，應(yīng)早期及時監(jiān)測，并及時給予對癥處理[20]。臨床藥師應(yīng)重視對藥源性血小板減少癥的判斷和治療，在藥學(xué)實踐中不斷發(fā)現(xiàn)和總結(jié)藥學(xué)監(jiān)護的要點，充分發(fā)揮臨床藥師的作用。

同時，臨床藥師可以通過對患者提供藥學(xué)監(jiān)護為切入點深入?yún)⑴c臨床工作，在給醫(yī)師提供藥學(xué)知識與信息、協(xié)助醫(yī)師處理藥品不良反應(yīng)及為患者提供藥學(xué)監(jiān)護的過程中學(xué)習(xí)專業(yè)知識、提高自身技能，更重要的是培養(yǎng)解決臨床藥學(xué)問題的思維能力，體現(xiàn)臨床藥師的價值與意義。