黃 樺，李曉甦，張 峻

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明 650032)

妊娠期作為女性的特殊生理時(shí)期，使用藥物治療突發(fā)疾病或者慢性疾病不可避免。因藥物暴露可能使胎兒成為潛在用藥者，用藥方案的制定過(guò)程尤為復(fù)雜。有時(shí)，為了減少胎兒藥物暴露，盲目地避免妊娠期用藥可能會(huì)對(duì)母親和胎兒均造成危害。例如，妊娠合并慢性高血壓，若血壓不能得到有效控制，患者心腦血管意外和胎盤早剝等嚴(yán)重母胎并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加，威脅母胎生命安全[1-4]。因此，對(duì)于妊娠期必須的藥物治療，安全有效的治療方案顯得尤為重要。在能夠改善母親健康狀況的同時(shí)，使胎兒獲益或使胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)降至最低是期待的理想狀態(tài)。然而，妊娠期用藥所涉及的藥物類型及問(wèn)題分類廣泛，且對(duì)妊娠期用藥所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益評(píng)估是一項(xiàng)復(fù)雜且高度個(gè)體化的過(guò)程，在此過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，主動(dòng)擔(dān)當(dāng)妊娠期用藥咨詢和教育的重任，發(fā)揮主導(dǎo)作用。本研究對(duì)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)門診患者的妊娠期用藥咨詢情況進(jìn)行分析探討，以供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于2016年3月至2020年9月于我院妊娠期用藥咨詢門診咨詢用藥問(wèn)題的備孕期和妊娠期女性。

1.2 方法

1.2.1 開(kāi)設(shè)妊娠期用藥咨詢門診：從備孕到妊娠，整個(gè)妊娠期，攝入足夠的營(yíng)養(yǎng)保證胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育一直是備受關(guān)注的話題，如葉酸的補(bǔ)充。神經(jīng)管缺陷(neural tube defect，NTD)是由于胚胎發(fā)育早期神經(jīng)管閉合不全所引起的先天缺陷，主要臨床類型包括無(wú)腦、脊柱裂和腦膨出，是危害嚴(yán)重且常見(jiàn)的先天性畸形之一[5-6]。正常情況下，人類胚胎神經(jīng)管在受孕后第21日(末次月經(jīng)第35日)開(kāi)始閉合，至第28日(末次月經(jīng)第42日)完全閉合[7]。若此期間母體葉酸水平不足，導(dǎo)致甘氨酸參與的葉酸循環(huán)受阻，則可能引起胎兒神經(jīng)管閉合出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致NTD[8-10]。研究結(jié)果證實(shí)，育齡期女性服用葉酸補(bǔ)充劑和改善營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)胎兒NTD有明顯的預(yù)防作用[5]。隨著原國(guó)家衛(wèi)生部于2009年6月啟動(dòng)“增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷”重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目[11]，為育齡期女性免費(fèi)提供葉酸增補(bǔ)劑以來(lái)，葉酸補(bǔ)充的重要性和普及性已深入人心，但對(duì)葉酸個(gè)體化補(bǔ)充的認(rèn)識(shí)依然不足。例如，MTHFRC677T位點(diǎn)TT基因型女性，需結(jié)合其同型半胱氨酸水平、現(xiàn)病史(如是否有自身免疫性疾病、慢性高血壓等)以及孕產(chǎn)史(如是否有不良妊娠史)等情況個(gè)體化增補(bǔ)葉酸[5，12-14]。因此，我院臨床藥學(xué)科以MTHFRC677T基因檢測(cè)報(bào)告解讀為切入點(diǎn)開(kāi)設(shè)妊娠期用藥咨詢門診，結(jié)合患者情況制定個(gè)體化葉酸補(bǔ)充方案，促進(jìn)葉酸的個(gè)體化補(bǔ)充。該門診為藥師獨(dú)立門診，配備了中級(jí)及以上職稱、工作經(jīng)驗(yàn)≥3年、崗前培訓(xùn)合格的臨床藥師，按照普通門診掛號(hào)看診?？剖医⒘嗽敿?xì)的咨詢記錄表，內(nèi)容包括患者咨詢時(shí)間、姓名、性別、年齡、民族、電話、樣本號(hào)、檢測(cè)結(jié)果、末次月經(jīng)、孕產(chǎn)史、既往用藥史、家族史、基礎(chǔ)疾病、藥師建議和咨詢藥師簽名等內(nèi)容，以便于患者信息查找和隨訪；同時(shí)，隨報(bào)告給予患者藥師簽字的咨詢建議；并通過(guò)患者填寫“門診患者滿意度調(diào)查表”對(duì)藥師咨詢?nèi)^(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)，門診量與滿意度評(píng)價(jià)結(jié)果同時(shí)納入藥師績(jī)效考核。隨著門診影響力的不斷擴(kuò)大，咨詢患者不斷增多，咨詢的問(wèn)題也從基因檢測(cè)報(bào)告解讀擴(kuò)展到其他妊娠期用藥相關(guān)問(wèn)題，包括鈣、鐵和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)等營(yíng)養(yǎng)元素的補(bǔ)充；用藥期間意外妊娠，已用藥物對(duì)胎兒的影響；妊娠期急性上呼吸道感染、便秘及鼻炎等疾病如何選擇治療藥物等。

1.2.2 開(kāi)設(shè)醫(yī)藥聯(lián)合門診：為了擴(kuò)大妊娠期患者用藥咨詢服務(wù)的范圍和人群，針對(duì)我院產(chǎn)科門診患者多、醫(yī)師常無(wú)暇給予患者詳細(xì)解答一些用藥問(wèn)題的情況，臨床藥學(xué)科和產(chǎn)科共同開(kāi)設(shè)了醫(yī)藥聯(lián)合門診，幫助解答患者藥物治療相關(guān)問(wèn)題，進(jìn)行用藥療效和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，優(yōu)化治療方案，提供個(gè)體化用藥教育和生活方式指導(dǎo)。具體流程如下，產(chǎn)科臨床藥師每周1次與產(chǎn)科專家一同出診，在看診期間出現(xiàn)的用藥問(wèn)題，由藥師現(xiàn)場(chǎng)答疑；藥師未參與產(chǎn)科門診時(shí)需要解決的用藥問(wèn)題，或調(diào)整用藥方案后需重新評(píng)估療效和安全性的患者，由醫(yī)師或臨床藥師根據(jù)患者情況，按照用藥咨詢醫(yī)藥聯(lián)系單勾選擬咨詢問(wèn)題并預(yù)約患者到妊娠期用藥咨詢門診就診。

1.2.3 線上咨詢：在國(guó)家鼓勵(lì)“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康”政策的大背景下，越來(lái)越多的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)藥服務(wù)快速涌現(xiàn)。針對(duì)妊娠期用藥咨詢，臨床藥學(xué)科同步建立了線上咨詢平臺(tái)(包括微信群和公眾號(hào))，提供方便快捷的咨詢服務(wù)，方便回訪。根據(jù)患者需求，每日安排藥師在微信群里回答診斷明確的用藥相關(guān)問(wèn)題，或在公眾號(hào)一對(duì)一咨詢，并定期在公眾號(hào)發(fā)布用藥科普及相關(guān)知識(shí)。線上咨詢應(yīng)遵循的基本原則包括，(1)藥師在受理咨詢、提供咨詢建議和推薦時(shí)，應(yīng)以患者為中心，以維護(hù)患者用藥合理為第一要?jiǎng)?wù)，在藥師個(gè)人的專業(yè)范圍內(nèi)提供咨詢服務(wù)；(2)咨詢服務(wù)應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)的原則，嚴(yán)謹(jǐn)、客觀、公正、詳盡地回復(fù)咨詢者；(3)對(duì)咨詢問(wèn)題實(shí)事求是地回應(yīng)，不回避，意見(jiàn)和建議應(yīng)清晰、具體、實(shí)用并具有可執(zhí)行性；(4)藥師應(yīng)對(duì)咨詢問(wèn)題進(jìn)行專業(yè)分析及評(píng)估，對(duì)藥物治療問(wèn)題不做無(wú)根據(jù)的判斷、猜測(cè)和解釋；(5)咨詢過(guò)程中遇到未核實(shí)及不確定的情況，務(wù)必向咨詢者解釋需要核查后再行回復(fù)；(6)藥師的用藥建議與醫(yī)師提供的治療方案不一致時(shí)，應(yīng)建議患者與醫(yī)師進(jìn)一步溝通以明確治療方案。

2 結(jié)果

2.1 咨詢門診的基本情況

2016年3月至2020年9月共接受線下咨詢8 702例次，包括妊娠期用藥咨詢門診8 408例次，醫(yī)藥聯(lián)合門診294例次；線上咨詢平均15例次/d。妊娠期用藥咨詢門診提供的8 408例次咨詢服務(wù)中，咨詢者平均年齡(32.13±4.76)歲，其中≥35歲的高齡咨詢者514人。咨詢者妊娠周期分布見(jiàn)表1。其中，4.07%(342/8 408)的咨詢者咨詢?cè)谟盟幬飳?duì)妊娠的影響，如服用異維A酸后多長(zhǎng)時(shí)間可以備孕，長(zhǎng)期服用二甲雙胍的患者是否需要在備孕期停藥，癲癇患者備孕時(shí)應(yīng)如何調(diào)整給藥方案等；18.01%(1 514/8 408)的咨詢者為意外妊娠，且近期使用過(guò)藥物(如男方在使用秋水仙堿治療痛風(fēng)期間女方受孕、女方在服用復(fù)方感冒藥期間受孕等)，或使用過(guò)染發(fā)產(chǎn)品、醫(yī)美產(chǎn)品(如臉部注射肉毒毒素)，行13C或者14C呼氣試驗(yàn)，接受過(guò)CT或X線檢查等單因素或多因素問(wèn)題；77.93%(6 552/8 408)的咨詢者為確診妊娠后對(duì)即將使用的治療藥物進(jìn)行安全性咨詢，如便秘、鼻炎、上呼吸道感染、反流性食管炎及頭痛等應(yīng)如何選擇適宜的治療藥物。

表1 咨詢者妊娠周期分布Tab 1 Distribution of consultant pregnancy cycles

2.2 門診用藥咨詢涉及的疾病、藥物種類分布

8 408例次用藥咨詢中，55.71%(4 684/8 408)為營(yíng)養(yǎng)元素補(bǔ)充制劑(含保健品)的使用咨詢，包括葉酸、鈣、鐵、DHA和復(fù)合維生素制劑的選擇、劑量調(diào)整及使用注意事項(xiàng)等；44.29%(3 724/8 408)的用藥咨詢共涉及16類疾病，例次數(shù)構(gòu)成比排序居前3位的分別為呼吸系統(tǒng)疾病[構(gòu)成比為20.09%(1 689/8 408)，包括上呼吸道感染、哮喘和肺結(jié)核等]、內(nèi)分泌代謝疾病[構(gòu)成比為10.86%(913/8 408)，包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和糖尿病(含妊娠糖尿病)等]和消化系統(tǒng)疾病[構(gòu)成比為7.86%(661/8 408)，包括便秘、腹瀉和急慢性胃炎等]。8 408例次用藥咨詢涉及的藥物種類分布見(jiàn)表2。

表2 8 408例次用藥咨詢涉及的藥物種類分布Tab 2 Distribution of drug types involved in 8 408 cases of medication consultation

3 討論

本研究中，意外妊娠但使用過(guò)藥物的咨詢者構(gòu)成比雖然較低(4.07%)，但由于妊娠早期使用的藥物可能會(huì)對(duì)胚胎發(fā)育帶來(lái)嚴(yán)重影響，此類咨詢者對(duì)臨床藥師的解答顯得更為迫切，客觀專業(yè)全面的咨詢建議對(duì)妊娠期婦女及胎兒帶來(lái)的獲益可能遠(yuǎn)大于已用藥物帶來(lái)的危害。臨床藥師需根據(jù)“全”或“無(wú)”的科學(xué)原則，結(jié)合咨詢者具體的用藥品種、時(shí)間和劑量等進(jìn)行詳盡的個(gè)體化評(píng)估[15]。

咨詢問(wèn)題中占比最高的為營(yíng)養(yǎng)元素補(bǔ)充制劑(含保健品)的使用咨詢，以葉酸、鈣劑、鐵劑和DHA為主，可能因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)元素的補(bǔ)充在整個(gè)妊娠期受到廣泛關(guān)注。妊娠期鈣需求量增加主要用于胎兒骨骼的礦化，維持妊娠期婦女正常的血鈣水平對(duì)維持細(xì)胞功能，蛋白激素的合成、分泌、代謝以及細(xì)胞內(nèi)外酶的釋放與激活等起到至關(guān)重要的作用；DHA是細(xì)胞膜的重要成分，富含于大腦和視網(wǎng)膜中，與細(xì)胞膜流動(dòng)性、滲透性、酶活性及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種功能有關(guān)[16-17]。鈣和DHA在膳食中含量豐富(如牛奶、蛋黃和魚等)，易于獲得，且人體容易吸收轉(zhuǎn)化，一般情況下妊娠期可通過(guò)調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)保證足量攝入，必要時(shí)再考慮使用相關(guān)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。相較于鈣和DHA的缺乏，鐵缺乏是最常見(jiàn)且影響最廣的營(yíng)養(yǎng)失調(diào)癥。全球妊娠期婦女的貧血患病率>50%，發(fā)展中國(guó)家可高達(dá)75%，其中缺鐵性貧血最為常見(jiàn)，約90%的妊娠期貧血患者為缺鐵性貧血[18]。膳食鐵中血紅素鐵(含血紅素鐵的食物主要有紅色肉類、魚類及禽類等)比非血紅素鐵更容易吸收，但日常膳食中95%為非血紅素鐵，妊娠期婦女膳食鐵吸收率僅15%；當(dāng)母體鐵儲(chǔ)存耗盡時(shí)，胎兒鐵儲(chǔ)存也隨之減少，并可顯著增加妊娠高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、低出生體重兒及胎兒死亡等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。補(bǔ)鐵可增加母體鐵儲(chǔ)存，且為了降低缺鐵性貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期宜盡早開(kāi)始補(bǔ)充常規(guī)鐵劑60 mg/d，與葉酸同服以促進(jìn)紅細(xì)胞的生成；診斷明確的妊娠期缺鐵性貧血者，應(yīng)補(bǔ)充鐵劑100～200 mg/d[19-20]。

呼吸系統(tǒng)疾病是咨詢問(wèn)題中構(gòu)成比最高的疾病種類，其中，急性上呼吸道感染(包括普通感冒、流行性感冒)全年皆可發(fā)病，也是妊娠期用藥咨詢中最為常見(jiàn)的疾病。常用的治療藥物包括非甾體抗炎藥、抗組胺藥、止咳藥、抗病毒藥、抗菌藥物以及復(fù)方感冒藥等，涉及藥物在妊娠期使用的安全性及選用原則成為咨詢藥師的必備知識(shí)。另外，中藥及中成藥作為我國(guó)的傳統(tǒng)藥物，品種繁多，配伍復(fù)雜，但在妊娠期有意或無(wú)意地使用并不少見(jiàn)。因這類藥品大都缺乏嚴(yán)格的上市前臨床藥物試驗(yàn)，尤其是妊娠期相關(guān)研究，在妊娠期使用的安全性仍亟待研究。相較于中藥和中成藥，有效性及安全性更明確的西藥可能是更適宜的選擇。

超說(shuō)明書用藥在妊娠期較為常見(jiàn)，如使用硝苯地平抑制宮縮[21]、使用阿司匹林預(yù)防子癇前期[22-23]等，并且常常能在藥品說(shuō)明書中看到“妊娠期禁用”“妊娠期慎用”等字眼。在咨詢中發(fā)現(xiàn)，這類問(wèn)題成為妊娠期患者用藥依從性不佳的主要原因。而產(chǎn)科門診患者多，對(duì)于這類問(wèn)題醫(yī)師常常無(wú)暇給予患者詳細(xì)解答，妊娠期用藥咨詢門診以及醫(yī)藥聯(lián)合門診的開(kāi)設(shè)對(duì)于消除患者用藥疑慮、促進(jìn)合理的藥物治療、減少不良妊娠和胎兒結(jié)局的發(fā)生起到了極大的促進(jìn)作用。

妊娠期用藥咨詢涉及的疾病、藥物及問(wèn)題覆蓋的知識(shí)面廣泛，從咨詢服務(wù)中可以看到，臨床藥師基礎(chǔ)知識(shí)的熟練掌握是基本功，如生殖發(fā)育毒理學(xué)、藥物導(dǎo)致的生殖和發(fā)育毒性的科學(xué)原則、藥物到達(dá)胚胎的通路及胚胎藥動(dòng)學(xué)、胚胎發(fā)育異常的誘因、妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、常見(jiàn)疾病的治療藥物選擇和常用藥物的妊娠期安全性等。除此之外，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，物質(zhì)生活水平的不斷提高，人們對(duì)醫(yī)療美容的追求也不斷提升，咨詢門診也不乏美容產(chǎn)品對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)的咨詢，如臉部注射肉毒毒素期間意外妊娠者；另外，隨著人們對(duì)優(yōu)生優(yōu)育認(rèn)識(shí)的不斷深入，男方用藥對(duì)備孕及胎兒安全性的影響受到越來(lái)越多的關(guān)注。面對(duì)復(fù)雜多變的臨床工作，藥師需要不斷擴(kuò)大知識(shí)面，提升自身水平，才能夠更好地為患者服務(wù)。

除了必備的專業(yè)知識(shí)，與患者進(jìn)行溝通的技巧也是必修課之一，尤其是對(duì)妊娠期已用藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)的解釋，應(yīng)使用客觀描述，比如“用藥不會(huì)增加更多的風(fēng)險(xiǎn)”“與未用藥妊娠期婦女發(fā)生胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)相比，你的胎兒發(fā)生發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)不太可能升高”等。引用結(jié)核病學(xué)家愛(ài)德華·特魯多的名言“有時(shí)去治愈，常常去幫助，總是去安慰”，在不能改變現(xiàn)狀時(shí)，需要更多地體現(xiàn)人文關(guān)懷。

2020年2月26日，國(guó)家衛(wèi)生健康委等六部門印發(fā)的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見(jiàn)》[24]中再次指出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要圍繞患者需求和臨床治療特點(diǎn)開(kāi)展?？扑帉W(xué)服務(wù)，指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)設(shè)藥學(xué)門診，為患者提供用藥咨詢和指導(dǎo)。妊娠期婦女作為特殊人群，用藥安全性備受關(guān)注，通過(guò)建立門診妊娠期用藥咨詢服務(wù)體系，開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)，既可促進(jìn)藥師提高自身專業(yè)水平，增加患者對(duì)藥師的認(rèn)可度和依賴感，又可避免妊娠期不合理用藥或諱疾忌醫(yī)而對(duì)妊娠期婦女和胎兒造成身心損害，充分體現(xiàn)臨床藥師的專業(yè)價(jià)值。