張朝霞 施仲香 周桂芝 杜東紅 楊 青 王廣進(jìn) 劉永霞 楊寶琦

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟(jì)南,250022

肉芽腫性蕈樣肉芽腫(granulomatous mycosis fungoides，GMF)是蕈樣肉芽腫(MF)的一種特殊的病理類型，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。該病臨床較罕見，我院近期有2例以局部浸潤性斑塊為主要表現(xiàn)的GMF患者，報道如下。

1 臨床資料

病例1，男，41歲，農(nóng)民。因左臀部紅斑、斑塊14個月于2016年9月13日來我院就診?；颊?4個月前左側(cè)臀部無明顯誘因出現(xiàn)甲蓋大紅斑，無疼痛瘙癢等不適，后紅斑逐漸擴(kuò)大、形成浸潤性斑塊。既往史、個人史、家族史均無特殊。體檢：全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺腹查體無異常。皮膚科檢查：左側(cè)臀部約6 cm×17 cm暗紅色浸潤性斑塊，皮溫正常、無觸壓痛(圖1)。其他部位無皮損。實驗室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白、CRP、血沉等均未見異常。心電圖、胸片、腹部彩超未見異常。皮損組織病理檢查：表皮角化過度、角化不全，棘層增厚，少許單一核細(xì)胞移入，真皮淺層血管周及中深層血管周圍淋巴樣細(xì)胞、組織細(xì)胞、巨細(xì)胞、少許嗜酸粒細(xì)胞浸潤，個別細(xì)胞核大、色深(圖2a～2c)。免疫組化：CD2+、CD3+、CD5+、CD7+，CD8約40%細(xì)胞陽性，CD20-、CD79a-、CD30-，Ki67約10%(圖2d)。診斷：肉芽腫性蕈樣肉芽腫。治療：口服阿維A 30 mg/d，腫塊局部行淺層X線照射治療(2Gy，隔日1次，共計5次)。住院治療2周后皮損浸潤感減輕，顏色變暗。出院后3個月電話隨訪患者臀部腫塊出現(xiàn)破潰壞死、經(jīng)外科手術(shù)清除壞死組織并植皮后皮損痊愈，遺留疤痕，未再服用藥物治療。3年后電話隨訪患者原臀部皮損處現(xiàn)仍為疤痕組織，無新發(fā)皮損。

圖1 病例1左側(cè)臀部暗紅色浸潤性斑塊，少許脫屑

圖2 2a：表皮角化過度、角化不全，棘層增厚，真皮全層淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤；2b：淋巴細(xì)胞移入表皮，真皮內(nèi)血管周圍少許淋巴樣細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞異型不明顯；2c：真皮內(nèi)灶性上皮樣細(xì)胞肉芽腫，肉芽腫周圍散在淋巴樣細(xì)胞、少許嗜酸粒細(xì)胞，少許淋巴細(xì)胞核大、深染、核不規(guī)則(HE,2a：×40；2b：×200；2c：×400)；2d：真皮淺層及移入表皮的淋巴細(xì)胞CD3呈陽性反應(yīng)，胞膜及胞質(zhì)呈棕褐色(SP，×100)

病例2，男，29歲，工人。因右小腿紅斑、斑塊2年于2019年7月16日至我院就診。患者2年前無誘因于右小腿出現(xiàn)片狀暗紅斑，無自覺癥狀，皮疹緩慢擴(kuò)大逐漸出現(xiàn)浸潤感，未曾治療。2周前右小腿斑塊處破潰滲液結(jié)痂，無疼痛瘙癢等不適。既往史、個人史、家族史均無特殊。體檢：右側(cè)腹股溝處觸及一個花生大的腫大淋巴結(jié)，活動度可，無壓痛，與周圍組織無明顯黏連，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺腹查體無異常。右下肢約6 cm×15 cm浸潤性暗紅色斑塊，表面破潰結(jié)痂、少許膿性血性滲液(圖3)，皮溫正常、無觸壓痛。雙下肢散在色素沉著斑片。實驗室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞3.13×109/L，肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白、尿常規(guī)、CRP、血沉未見異常。腹部彩超示脾大。心電圖、胸片未見異常。破潰處膿液細(xì)菌培養(yǎng)：中間葡萄球菌，對左氧氟沙星敏感。皮損組織病理示：表皮角化過度，棘層萎縮，單一核細(xì)胞移入，真皮內(nèi)大量淋巴樣細(xì)胞及巨細(xì)胞浸潤，細(xì)胞核不規(guī)則(圖4a～4c)。免疫組化染色：CD2+(圖 4d)、CD3+、CD4+、CD8-、CD20-、CD79a-、CD30-、CD56-、CD68組織細(xì)胞+、Ki67約5%～10%。診斷：肉芽腫性蕈樣肉芽腫。治療：系統(tǒng)給予阿維A膠囊(30 mg/d)、重組人干擾素a2b(500萬IU皮下注射，隔日1次，共2次)治療及左氧氟沙星抗感染。右下肢斑塊處給予UVA1隔日1次(60 J/cm2)照射治療共計11次?；颊咴谧⑸涓蓴_素后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高至39℃，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞1.88×109/L，停用重組人干擾素，并給予皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子升高白細(xì)胞至正常水平。經(jīng)上述治療20天后，患者右下肢原有斑塊創(chuàng)面愈合、皮損浸潤感減輕。出院后繼續(xù)口服阿維A膠囊(20 mg/d)，右下肢斑塊處外用咪喹莫特乳膏并定期行UVA1照射治療。維持上述治療至今共1年，皮損大小及浸潤感無明顯變化，無新發(fā)皮損。

圖3 病例2右下肢浸潤性暗紅色斑塊，破潰結(jié)痂

圖4 4a：表皮萎縮，真皮內(nèi)大量淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤；4b：部分異型淋巴細(xì)胞移入表皮形成Pautrier微膿腫；4c：真皮內(nèi)異型淋巴樣細(xì)胞間見灶性組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(HE,4a:×20；4b:×400；4c:×400)；4d：異型淋巴細(xì)胞CD2呈陽性反應(yīng)，胞膜及胞質(zhì)呈棕褐色(SP，×40)

討論GMF是MF中一類罕見的組織學(xué)變異。GMF于1970年首次由Ackerman和Flaxman描述，它雖然有MF典型病理特征伴肉芽腫改變，但缺乏臨床特征，可表現(xiàn)為丘疹、斑片、斑塊、結(jié)節(jié)、潰瘍、紅皮病及異色癥樣損害等多形態(tài)皮損[1]，并可累及皮膚以外器官如淋巴結(jié)、肝、脾、肺、小腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周血等[2]。由于臨床缺乏特異性，診斷常常延遲數(shù)年，27例GMF的回顧性研究發(fā)現(xiàn)GMF從出現(xiàn)癥狀到確診的時間間隔約為8.4年[3]。

GMF的診斷主要依賴于病理表現(xiàn)。GMF可表現(xiàn)為不同的組織病理變化，包括散在分布的組織細(xì)胞和巨細(xì)胞、結(jié)節(jié)病樣肉芽腫、環(huán)狀肉芽腫樣肉芽腫和結(jié)核樣肉芽腫。在單個部位組織標(biāo)本中常見一種主要肉芽腫，但在多個部位組織標(biāo)本中可見數(shù)種不同形式的肉芽腫反應(yīng)[4]。Li等[3]研究發(fā)現(xiàn)伴有多核巨細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的肉芽腫在間質(zhì)和血管周圍更為常見，這些間質(zhì)肉芽腫可有明顯的富含組織細(xì)胞的中央?yún)^(qū)域，類似環(huán)狀肉芽腫樣病理表現(xiàn)。GMF的組織細(xì)胞成分至少占25%，可能被誤認(rèn)為或與MF的大細(xì)胞轉(zhuǎn)化重疊，可以通過CD68或CD163的免疫組化染色來鑒別。組織病理學(xué)鑒別診斷包括間質(zhì)性環(huán)狀肉芽腫、肉芽腫性藥物反應(yīng)、皮膚Rosai-Dorfmann病和外周T細(xì)胞淋巴瘤如血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)[5]。詢問病史有助于排除藥物原因。如果濾泡輔助T細(xì)胞標(biāo)記如PD-1、CXCL-13和Bcl-6呈B細(xì)胞簇和EBER原位雜交陽性，則應(yīng)考慮為AITL。檢測S100和伸入運動有助于排除Rosai-Dorfmann病?？梢酝ㄟ^多次多點活檢與間質(zhì)性環(huán)狀肉芽腫相鑒別。另外還需要與肉芽腫性皮膚松弛癥相鑒別，后者在組織學(xué)上表現(xiàn)為更顯著和更廣泛的彌漫性組織細(xì)胞浸潤和巨細(xì)胞浸潤，彈力纖維消失，以及臨床特征表現(xiàn)為腋窩和腹股溝等皮膚皺褶部位的萎縮、松弛下垂。GMF的診斷有時很困難，特別是當(dāng)親表皮性不明顯、肉芽腫病變比較廣泛而掩蓋腫瘤性淋巴細(xì)胞浸潤時。此時可進(jìn)行多點取材、特殊染色、免疫組化及T細(xì)胞受體基因重排檢測，以幫助鑒別診斷[6]。

GMF的發(fā)病機制尚不清楚。Th1或Th2細(xì)胞在各種疾病中都可能誘發(fā)肉芽腫，包括淋巴增生性疾病[7,8]。既往研究表明，肉芽腫的形成依賴于CD4+T細(xì)胞，并從早期的Th1反應(yīng)演變?yōu)槌掷m(xù)的Th2優(yōu)勢[9]。體外研究已經(jīng)證明Th2傾斜和白介素-4/-13的產(chǎn)生可以促使其他疾病的肉芽腫形成[10]。Shimauchi等[11]的研究顯示GMF患者的皮膚活檢標(biāo)本中存在非極化T細(xì)胞表型(CXCR3+，CCR4+)，提示非極化Th2與肉芽腫的形成有關(guān)。文獻(xiàn)報道MF在應(yīng)用貝沙羅汀和IFN-γ治療后出現(xiàn)肉芽腫反應(yīng)，提示存在藥物誘發(fā)的可能性[12,13]。

GMF的治療與經(jīng)典的MF相似[14]。治療可給予糖皮質(zhì)激素、干擾素、補骨脂素長波紫外線(PUVA)、阿維A，后期可聯(lián)合放療和化療。GMF的皮膚外表現(xiàn)比經(jīng)典MF更常見，發(fā)生時間也更早，其對局部治療和紫外線治療的反應(yīng)較經(jīng)典的MF差，進(jìn)展更快、預(yù)后更差[3]。最初認(rèn)為肉芽腫反應(yīng)是預(yù)后良好的標(biāo)志，但新的研究表明約45%的惡性程度高的腫瘤患者伴有肉芽腫反應(yīng)，預(yù)后較差，往往死于腫瘤進(jìn)展及繼發(fā)感染[15]。國內(nèi)外有關(guān)GMF治療的文獻(xiàn)報道較少。Yamada等[16]報道1例處于腫瘤期的GMF患者，住院期間接受PUVA(2～5 J/cm2，每周3次，持續(xù)5周，總劑量61.5 J/cm2)、阿維A酯(20 mg/d)和IFN-γ(1×106IU，每周3次)治療。治療后皮損迅速改善，1個月內(nèi)斑塊、結(jié)節(jié)變平。之后患者接受了20Gy的全身皮膚電子束放射治療，皮損進(jìn)一步改善。治療共2個月，所有的斑塊和結(jié)節(jié)均消失。隨后患者接受了PUVA、阿維A酯和IFN-γ的維持治療共5.5年。最初的4年內(nèi)曾出現(xiàn)小片紅斑間歇性復(fù)發(fā)，經(jīng)局部皮膚電子束放射治療后病灶完全消失，隨后的1.5年里病情處于完全緩解狀態(tài)。Wirtz等[17]報道1例74歲男性GMF患者，皮損表現(xiàn)與經(jīng)典的MF相同，為多發(fā)的紅褐色斑和直徑達(dá)8 cm的斑塊，給予貝沙羅汀(300 mg/d)聯(lián)合PUVA(0.3 J/cm2)治療，皮損在10周內(nèi)顯著改善。Shao等[18]報道1例33歲的男性GMF患者，皮損表現(xiàn)為右上肢腫脹性斑塊，初期給予局部外用強效糖皮質(zhì)激素和NB-UVB照射治療，皮損無改善，后給予阿維A 10 mg/d并逐漸加量至25 mg/d，同時加用UVA1(每周3次，每次20 J/cm2)共持續(xù)6周時間，皮損消失，治療后6個月隨訪病情持續(xù)緩解。

GMF缺乏特異的臨床表現(xiàn)，臨床和病理都需要和其他肉芽腫性疾病相鑒別，多點取材、特殊染色、免疫組化及TCR基因重排檢測可以幫助鑒別診斷。與經(jīng)典MF相比，GMF更常出現(xiàn)皮膚外表現(xiàn)，其疾病進(jìn)展更頻繁，對皮膚定向治療的反應(yīng)較差。據(jù)報道GMF的5年生存率是66%，比經(jīng)典MF差[19]，所以GMF需要更積極的治療方法。本文報道兩例GMF患者皮損均表現(xiàn)為單發(fā)的局部浸潤性斑塊，考慮患者均處于發(fā)病的早期。第1例患者給予口服維A酸聯(lián)合局部的淺層X線照射治療，第2例患者采用了口服維A酸聯(lián)合UVA1治療并長期維持，均取得較好的治療效果，但仍需要繼續(xù)隨訪觀察。目前國內(nèi)外有關(guān)GMF治療及預(yù)后的文獻(xiàn)較少，有待更大樣本量的研究為患者尋找更加有效的治療方案。