饒雪敏，馮 哲，陳香美

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 腎臟病醫(yī)學(xué)部 解放軍腎臟病研究所 腎臟疾病國家重點實驗室 國家慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 腎臟疾病研究北京市重點實驗室，北京 100853

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是指突發(fā)和持續(xù)的腎功能突然下降，住院患者AKI的發(fā)病率約18%，ICU患者AKI發(fā)病率約57%，AKI相關(guān)死亡率約27%[1-2]。有研究表明，AKI是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的危險因素，并且當(dāng)AKI患者合并ARDS時，患者死亡率增加2～3倍[3-4]。許多基礎(chǔ)研究表明AKI可能通過炎癥反應(yīng)、固有免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細胞凋亡和水/尿毒素清除受損等途徑引起肺損傷[5-7]。本研究通過回顧性分析重癥病房中AKI患者發(fā)生ARDS及預(yù)后的相關(guān)因素，為AKI患者發(fā)生ARDS和不良預(yù)后提供預(yù)警，并為探索AKI導(dǎo)致肺損傷的機制提供啟示。

資料與方法

1資料 本研究為單中心回顧性病例對照研究。選取2013年1月1日-2020年1月1日在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心重癥監(jiān)護病房住院的AKI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡＞14歲；2)住院時間＞24 h；3) AKI發(fā)生早于ARDS。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)維持性血液透析；2) CKD 5期；3)腎移植。AKI的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年改善腎病全球預(yù)后組織(KDIGO)臨床實踐指南，診斷標(biāo)準(zhǔn)：1) 48 h內(nèi)血肌酐(serum creatinine，Scr)升高超過26.5 μmol/L(0.3mg/dL)；2)Scr升高超過基線1.5倍、確認或推測7 d內(nèi)發(fā)生。分期標(biāo)準(zhǔn)：1期，Scr較基線增高1.5～1.9倍，或Scr升高≥26.5 μmol/L(0.3mg/dL)，或尿量＜0.5 mL/(kg · h)達6～12 h；2期，Scr較基線增高2.0～2.9倍，或尿量＜0.5 mL/(kg · h)超過12 h；3期，Scr較基線≥3.0倍，或Scr升高 ≥353.6 μmol/L(4mg/dL)，或接受腎替代治療，或尿量＜0.3 mL/(kg · h)超過24 h，或無尿超過12 h。ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年柏林定義：在已知的臨床損傷或新的/惡化的呼吸道癥狀后1周內(nèi)出現(xiàn)不能完全用心力衰竭或液體過多解釋的呼吸衰竭，表現(xiàn)為PaO2/FiO2≤300mmHg (1mmHg=0.133 kPa)，伴雙側(cè)肺部影像改變。本研究通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會審查(倫審第S2020-234-02號)。

2分組與研究方法 1)研究分組：一是根據(jù)是否發(fā)生ARDS，對病例進行分組。二是根據(jù)是否發(fā)生不良預(yù)后(定義為住院死亡或出院時未脫離機械通氣伴應(yīng)用血管活性藥物維持循環(huán))，對病例進行分組。2)研究分析指標(biāo)及方法：分析AKI患者發(fā)生ARDS及不良預(yù)后的危險因素。本研究中血管活性藥物定義為收縮血管的藥物，包括腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺等。急性腎損傷或急性腎衰竭的病因分為腎前性、腎性和腎后性三大類。腎前性：由腎灌注減少導(dǎo)致腎小球濾過率降低引起，常見原因有大出血、充血性心力衰竭、肝硬化失代償期、腎動脈狹窄等；腎性：有腎單元的結(jié)構(gòu)如腎小球、小管、血管或間質(zhì)受到影響，如血管炎、惡性高血壓、急性腎小球腎炎、急性間質(zhì)性腎炎、腎小管壞死等；腎后性：由泌尿系統(tǒng)被內(nèi)源性或外源性的腫塊阻塞引起[8]。同時存在兩種或以上病因者在本研究中歸類為混合性。臨床結(jié)局隨訪至患者出院。

3統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料正態(tài)性檢驗采用Q-Q正態(tài)概率圖，正態(tài)分布者以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；分類變量用例數(shù)(百分比)表示，率或構(gòu)成比的兩組或多組間比較采用χ2檢驗，有序多分類資料采用Mann-WhitneyU檢驗。單因素logistic回歸分析各因素，將P＜0.1的因素納入多因素logistic回歸，評價各指標(biāo)的獨立預(yù)測價值。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1ARDS組與非ARDS組臨床資料比較 納入患者共256例，ARDS組154例，非ARDS組102例。ARDS組中位年齡62(45～74)歲，男性103例(66.9%)，非ARDS組中位年齡62(36～80)歲，男性67例(65.7%)。ARDS組飲酒史、肺部感染、急性胰腺炎和應(yīng)用血管活性藥物的比例更高(P＜0.05)，心力衰竭的比例更低(P＜0.05)。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、入院體溫、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、吸煙史均無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組其他指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 ARDS組與非ARDS組人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床特征比較Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of the ARDS group and the non-ARDS group

2正常出院組與不良預(yù)后組臨床資料比較256例中，正常出院組92例，不良預(yù)后組164例。不良預(yù)后組中位年齡65(50～79)歲，正常出院組中位年齡56(31～70)歲，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。不良預(yù)后組入院體溫、呼吸頻次更低，并發(fā)休克、腫瘤更多，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不良預(yù)后組AKI 3期患者更多，血管活性藥物應(yīng)用率更高，中位住院時間更短，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不良預(yù)后組BMI、MAP更低，并發(fā)急性胰腺炎更少，合并冠心病更多(P＜0.1)。兩組的其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 不良預(yù)后組和正常出院組人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床特征比較Tab. 2 Comparison of demographic and clinical characteristics between the two groups with different prognosis

3AKI患者發(fā)生ARDS的危險因素logistic回歸分析 建立非條件邏輯回歸模型，以發(fā)生ARDS為因變量，賦值1=發(fā)生ARDS，0=未發(fā)生ARDS。以單因素logistic回歸分析中P＜0.10的指標(biāo)為自變量，共7個。經(jīng)臨床和統(tǒng)計人員協(xié)商，將具有較大臨床意義的2個變量——中性粒細胞百分比和白細胞介素-6納入自變量。中性粒細胞百分比按數(shù)值等分為三層，賦值0為＜0.77，1為0.77～0.89，2為＞0.89。將以上9個自變量行共線性診斷，各自變量間均無共線性。回歸過程：采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法，進行自變量的篩選，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結(jié)果：共有AKI分期、AKI病因、應(yīng)用血管活性藥物和心衰4個變量保留在回歸方程，均滿足P＜0.05。提示AKI3期、腎性AKI和應(yīng)用血管活性藥物是發(fā)生ARDS的獨立危險因素，其OR值均在3.72以上，其中腎性AKI的OR值最大，為6.00。心衰的OR值小于1，考慮與入選病例時排除單純心衰引起的呼吸衰竭有關(guān)。見表3。

表3 AKI患者發(fā)生ARDS的危險因素分析Tab. 3 Risk factors associated with ARDS in the patients with AKI

4AKI患者不良預(yù)后的獨立危險因素logistic回歸分析 建立非條件邏輯回歸模型，以發(fā)生不良預(yù)后為因變量，賦值1=不良預(yù)后，賦值0=正常出院。以單因素logistic回歸分析中P＜0.10的指標(biāo)為自變量，共13個。中性粒細胞百分比賦值如第三部分結(jié)果所述。經(jīng)臨床和統(tǒng)計人員協(xié)商，將具有較大臨床意義的變量——淋巴細胞百分比納入為自變量。將以上14個自變量行共線性診斷，各自變量間均無共線性?；貧w過程：采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法，進行自變量的篩選，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結(jié)果：共有年齡、休克、AKI分期、入院體溫和ICU住院時間5個變量保留在回歸方程，P均＜0.05。提示年齡、休克、AKI3期是不良預(yù)后的獨立危險因素。年齡OR值1.02，休克OR值3.12，AKI 3期OR值3.44。不良預(yù)后組入院體溫更低(OR=0.66)，考慮與免疫應(yīng)答能力低相關(guān)，ICU住院時間(OR=0.99)更短，與早期死亡率高有關(guān)。見表4。

表4 AKI患者發(fā)生不良預(yù)后的相關(guān)危險因素分析Tab. 4 Risk factors associated with adverse outcomes in the patients with AKI

討 論

AKI是ICU患者常見并發(fā)癥，研究表明AKI患者較非AKI患者呼吸衰竭或肺損傷風(fēng)險更高，當(dāng)AKI患者發(fā)生ARDS或需要機械通氣時，死亡率顯著增加，并消耗更多的醫(yī)療資源[2,9]。因此，早期識別AKI患者發(fā)生ARDS的危險因素，及早干預(yù)治療，對改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，在重癥病房AKI患者中，AKI的嚴重程度和病因與ARDS的發(fā)生相關(guān)。ARDS組AKI 3期患者占84%，而非ARDS組AKI 3期患者占46%。ARDS組腎性AKI約占66%，非ARDS組約占27%。既往研究表明AKI是肺損傷的危險因素[10]。AKI通過改變pH或水電解質(zhì)平衡、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、減少代謝毒素的排泄等機制誘發(fā)肺臟損傷[11]。本研究支持這一論點，且結(jié)果表明嚴重的AKI更易誘發(fā)ARDS和不良預(yù)后。一方面可能因為3期AKI患者腎小管損傷壞死加重，釋放炎癥介質(zhì)，激活炎癥反應(yīng)，甚至激發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征或炎癥因子風(fēng)暴，通過血液循環(huán)，炎癥介質(zhì)侵犯肺部血管，引起肺損傷，甚至進展為多器官功能障礙綜合征[12]。另一方面，3期AKI患者腎小球濾過率下降明顯，體內(nèi)水與尿毒素等代謝產(chǎn)物排出減少，誘發(fā)肺水腫[10]。腎性AKI包括腎血管疾病、缺血和中毒性腎小管壞死(手術(shù)、創(chuàng)傷、抗生素、抗腫瘤藥物、造影劑、中毒、肌紅蛋白等)、急性間質(zhì)性腎炎(過敏、感染、腫瘤等)，這些相關(guān)危險因素引起或加重AKI，進而激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，引起肺內(nèi)皮細胞和上皮細胞凋亡，下調(diào)肺泡上皮細胞水鈉通道、Na-KATP酶，破壞肺微血管屏障，引起肺損傷[13-16]。有基礎(chǔ)研究表明AKI通過壞死性炎癥誘發(fā)肺損傷也是一個潛在途徑[17-18]，本研究中ARDS組中性粒細胞比例有升高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮可能與樣本量較少有關(guān)。

ARDS組心衰患者比例較低，考慮與納入患者時將單純心衰相關(guān)的ARDS排除有關(guān)。本研究中血管活性藥物主要包括腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺。應(yīng)用血管活性藥物可加重腎缺血。有研究表明去甲腎上腺素對血壓的復(fù)蘇加劇了髓質(zhì)的低灌注和缺氧，菌血癥時去甲腎上腺素可能導(dǎo)致腎血流受損，誘發(fā)或加重AKI，從而引起ARDS[19-21]。有動物試驗發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺輸注72 h可能引起肺重構(gòu)，這些過程主要是α-腎上腺素能機制，表明腎上腺素能機制可能在以水腫為特征的肺損傷的發(fā)病過程中有重要作用[22-24]。

本研究發(fā)現(xiàn)，不良預(yù)后組的中位年齡較正常出院組大9歲，高齡患者的臟器基礎(chǔ)功能更差，免疫應(yīng)答能力也較弱，更容易發(fā)生不良預(yù)后。正常出院組患者年齡小，免疫應(yīng)答能力更強，入院體溫更高。休克引起各臟器缺血，損傷心肺腎等功能，進而影響患者的預(yù)后[25]。不良預(yù)后組的中位ICU住院時間更短，考慮與不良預(yù)后組的早期死亡率更高相關(guān)。

本研究存在一些不足：首先，本研究納入人群為單中心ICU中的AKI患者，研究人群比較局限，研究結(jié)論在其他中心的適用性有待驗證；其次，本研究為回顧性研究，研究資料的收集分析只能在現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上進行，可能會缺失部分重要的信息，如呼吸機的參數(shù)。下一步研究計劃納入多中心患者，開展前瞻性研究，動態(tài)分析AKI患者一般臨床資料、血液、尿液新型標(biāo)志物及生命支持治療等與ARDS的作用關(guān)系。

綜上所述，在重癥病房中，AKI 3期、腎性AKI和應(yīng)用血管活性藥物為ARDS發(fā)生的獨立危險因素。不良預(yù)后組入院體溫更低。年齡、休克、AKI 3期為患者不良預(yù)后的獨立危險因素，可對患者預(yù)后起預(yù)警作用。不良預(yù)后組患者ICU的早期死亡率更高，ICU住院時間更短。