齊 霜，徐浩然，胡 婕，毛 智，胡 新，周飛虎

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853

膿毒癥是由宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者死亡的主要原因之一，死亡率高，短期死亡率為15%～30%，而膿毒癥休克患者可高達(dá)50%[1-4]。準(zhǔn)確的膿毒癥患者死亡預(yù)測有助于臨床醫(yī)師判斷患者疾病狀態(tài)，提高治療效率，改善不良結(jié)局，延長患者生存時間。目前有多種臨床評分幫助臨床醫(yī)師判斷膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度，預(yù)測不良事件的發(fā)生，如序貫性器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHEⅡ)、簡化急性生理學(xué)評分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ，SAPSⅡ)等。但這些評分的設(shè)定是針對整體危重癥患者，并不是某種特定疾病。Knaus等[5]表示，使用患者入院初始未曾接受干預(yù)治療的參數(shù)值計算得出的APACHE評分，對患者預(yù)后判斷更加可靠。然而，膿毒癥患者病情危重，要求早期采取積極有效的治療方式以改善結(jié)局，經(jīng)替代治療后改善的生命體征或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果，可能無法正確體現(xiàn)患者的實(shí)際病情。近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)逐漸應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究中，其可根據(jù)不同臨床需求及數(shù)據(jù)特征建立預(yù)測模型，與臨床常用評分相比，能更好地預(yù)測不良結(jié)局的發(fā)生[6-10]。本研究基于Sepsis-3的定義篩選出重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)療信息市場(Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC)Ⅲ數(shù)據(jù)庫中符合診斷的膿毒癥患者，納入與膿毒癥患者相關(guān)的生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、干預(yù)治療等數(shù)據(jù)，建立符合膿毒癥患者特點(diǎn)的ICU死亡風(fēng)險預(yù)測模型。

資料和方法

1數(shù)據(jù)來源 從MIMICⅢ數(shù)據(jù)庫中篩選患者及其信息。其包含了2001?2012年貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)收治的38512名成年患者(年齡≥18歲)診療信息，包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療、診斷等數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)信息經(jīng)過多次研究驗(yàn)證，具有較高的質(zhì)量。所有遵守數(shù)據(jù)庫使用要求者均可使用該數(shù)據(jù)庫(https://mimic.physionet.org)[11]。MIMICⅢ數(shù)據(jù)庫包含兩部分?jǐn)?shù)據(jù)，分別來自于CareVue系統(tǒng)與MetaVision系統(tǒng)；CareVue系統(tǒng)中關(guān)于患者的液體入量及部分操作記錄不如MetaVision系統(tǒng)詳細(xì)全面[12-13]。在本研究中，使用了部分液體及操作治療信息，故只使用MetaVision系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)。病例篩選流程見示意圖1。

圖1 病例篩選流程示意圖Fig.1 Flowchart of case screening process

2膿毒癥病例篩選標(biāo)準(zhǔn) 本研究采用2016年Sepsis-3標(biāo)準(zhǔn)篩選膿毒癥患者，即膿毒癥為懷疑感染及順序器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)增加≥2分[4,12,14]。該標(biāo)準(zhǔn)適用于基于數(shù)據(jù)庫的回顧性研究[15]。納入標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥患者，符合Sepsis-3標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≤18歲；2) ICU住院時長＜24 h；3)無出入量記錄及數(shù)據(jù)記錄不全；4)二次(或多次)入院；5)心外科監(jiān)護(hù)病房，采納同類研究的排除標(biāo)準(zhǔn)[12]。

3數(shù)據(jù)收集 參考臨床經(jīng)驗(yàn)、已發(fā)表文獻(xiàn)及MIMICⅢ數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)記錄情況，我們收集了以下7類數(shù)據(jù)。1)患者人口統(tǒng)計學(xué)信息：性別、年齡、種族、入院方式、第一次進(jìn)入ICU類型等；2)進(jìn)入ICU后24 h內(nèi)的生命體征：心率、平均動脈壓、呼吸頻率、氧和指數(shù)等(最大值、最小值、平均值)；3)進(jìn)入ICU后24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：如肌酐、尿素氮、血紅蛋白、INR等(最大值、最小值、平均值)；4)進(jìn)入ICU后24 h內(nèi)的治療情況：如經(jīng)靜脈補(bǔ)液量、尿量、是否進(jìn)行機(jī)械通氣治療、腎替代治療、利尿藥物的使用等；因部分患者在入ICU24 h內(nèi)使用一種以上的血管活性藥物，我們使用血管活性藥物評分(vasoactiveinotropic score，VIS)體現(xiàn)血管活性藥物使用情況；5)基礎(chǔ)疾?。喝绯溲孕牧λソ?、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病等；6)結(jié)局：ICU住院死亡率；7)進(jìn)入ICU后24 h內(nèi)的各種評分：如SOFA、SAPSⅡ等。

4數(shù)據(jù)處 對所有變量進(jìn)行篩選，缺失值超過40%的變量被排除在外。缺失值插補(bǔ)：FiO2的缺失值均使用21%進(jìn)行插補(bǔ)，其余缺失值均使用中位數(shù)進(jìn)行插補(bǔ)，其中，身高及體質(zhì)量缺失值分別按性別不同使用中位數(shù)進(jìn)行插補(bǔ)。

5模型開發(fā) 我們使用了極度梯度提升(extreme gradient boosting，XGBoost)模型(1.0.0)。XGBoost是當(dāng)前主流的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，是基于樹模型的提升算法，廣泛應(yīng)用于疾病發(fā)生的預(yù)測及患者不良結(jié)局預(yù)測等臨床研究中，在多項(xiàng)研究中均證實(shí)XGBoost算法較其他機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測能力更強(qiáng)[16-17]。我們隨機(jī)抽選數(shù)據(jù)集中70%的病例作為訓(xùn)練集，另30%病例作為驗(yàn)證集。

6統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用PostgreSQL數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)提取數(shù)據(jù)。統(tǒng)計分析采用SPSS22.0，數(shù)據(jù)清洗、模型構(gòu)建與性能評估則采用 Python(3.6.5)進(jìn)行。所有連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示；連續(xù)變量單因素分析采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)，分類變量單因素分析使用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。選擇受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線作為模型的評價指標(biāo)。使用預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線判斷模型的臨床使用價值。

結(jié) 果

1基線特征 在MIMICⅢ數(shù)據(jù)庫中共篩選出4939例患者進(jìn)入隊(duì)列研究，其中ICU住院期間內(nèi)死亡551例，存活4388例(圖1)。在研究隊(duì)列中，相比存活組，死亡組年齡更高(72.90歲vs65.90歲，P＜0.001)，SOFA 評分(7分vs4分，P＜0.001)及SAPSⅡ評分(53分vs37分，P＜0.001)更高；死亡組患者合并癥比例更高，如充血性心力衰竭(28.68%vs24.20%，P=0.022)、慢性阻塞性肺疾病(17.79%vs13.13%，P=0.003)、腦卒中(15.61%vs9.41%，P＜0.001)、惡性腫瘤(27.04%vs22.38%,P=0.014)、肝病(13.61%vs10.80%，P=0.048)；同時，死亡組入ICU后24 h內(nèi)經(jīng)靜脈輸注液體量更多(3828mLvs2 823mL，P＜0.001)，排出尿量更少(987 mLvs1 630 mL，P＜0.001)，接受更多的治療措施，如機(jī)械通氣治療(74.95%vs46.54%，P＜0.001)、連續(xù)腎替代治療(8.17%vs3.49%，P＜0.001)，靜脈輸注氫化可的松(9.62%vs2.83%，P＜0.001)；死亡組在入ICU后24 h內(nèi)輸注白蛋白(12.70%vs6.02%，P＜0.001)及血制品(28.31%vs21.44%，P＜0.001)比例更高。見表1。

表1 ICU存活組及死亡組膿毒癥患者基線特征比較Tab. 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups in ICU

2XGBoost模型 膿毒癥患者ICU死亡風(fēng)險的XGBoost預(yù)測模型的主要超參數(shù)設(shè)置如下：max_depth=10，樹的棵數(shù)n_estimators=1000，學(xué)習(xí)率learning_rate=0.1，正則化系數(shù)alpha=0、lambda=0。對特征的重要程度進(jìn)行了排序(圖2)，排名前10位的分別是入ICU后24 h內(nèi)血乳酸平均值、VIS、是否患有惡性腫瘤、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、陰離子間隙(anion gap，AG)、是否接受機(jī)械通氣治療、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow coma scale，GCS)、重癥監(jiān)護(hù)病房類型、入ICU后24 h內(nèi)血乳酸最大值。

圖2 XGBoost模型中重要特征排名(前20名)Fig.2 Ranking of important features in the model (Top 20)

3模型預(yù)測性能評價 XGBoost模型預(yù)測膿毒癥患者ICU住院死亡風(fēng)險率的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.848，敏感度0.841，特異性0.711，準(zhǔn)確性0.726，F(xiàn)10.621(圖3)；模型性能較SAPSⅡ、SOFA、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)評分、快速序貫器官功能衰竭評分(quick sequential organ failure assessment，qSOFA)等明顯提升(圖4)。模型的校準(zhǔn)曲線顯示，XGBoost模型的擬合優(yōu)度高于其他各項(xiàng)評分。當(dāng)實(shí)際死亡率＜30%或?yàn)?5%～80%時，XGBoost模型會高估膿毒癥患者死亡風(fēng)險；其他情況下，該模型會低估膿毒癥患者死亡風(fēng)險(圖5)。

圖3 XGBoost模型預(yù)測測試集患者死亡風(fēng)險的混淆矩陣Fig.3 Confusion matrix of the model in predicting the risk of death in the test set

圖4 XGBoost模型與各臨床評分的ROC曲線Fig.4 ROC curves of XGBoost model and SAPSⅡ，SOFA，SIRS，qSOFA scores (AUC：area under the curve)

圖5 用于評估XGBoost模型及各評分?jǐn)M合優(yōu)度的校準(zhǔn)曲線Fig.5 Calibration curves for assessing the goodness of fit for each score and XGBoost model

討 論

本研究建立了針對膿毒癥患者的XGBoost模型預(yù)測ICU住院死亡風(fēng)險，該模型AUC 0.848，敏感度0.841，特異性0.711，準(zhǔn)確性0.726，較臨床常用評分具有更好的性能。同時，研究進(jìn)一步驗(yàn)證了血管活性藥物的使用及血乳酸水平是預(yù)測膿毒癥患者死亡的顯著特征。

膿毒癥常繼發(fā)于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、大手術(shù)等，其發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，發(fā)病率及死亡率較高?，F(xiàn)有的臨床評分，如APACHEⅡ、SAPSⅡ、SOFA、qSOFA、SIRS等廣泛應(yīng)用于危重癥患者病情的危險程度評估及不良預(yù)后預(yù)測。但這些評分未能針對膿毒癥患者的特點(diǎn)，對于膿毒癥患者死亡率的預(yù)測效果較差(ROC曲線下面積數(shù)值較低)[18-19]。研究表明，在原有危重病評分的基礎(chǔ)上聯(lián)合疾病診斷、治療相關(guān)指標(biāo)或聯(lián)合其他評分可提高對膿毒癥患者不良結(jié)局的預(yù)測效果[20-21]。模型的臨床價值在于其高敏感度和高準(zhǔn)確性，可用于識別不良結(jié)局風(fēng)險較高的患者。近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)被不斷應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)中的疾病發(fā)生及不良結(jié)局的預(yù)測，如膿毒癥患者心臟驟停的預(yù)測[22]、膿毒癥的預(yù)測[23-24]、老年多器官功能不全患者早期死亡風(fēng)險預(yù)測[25]、重癥監(jiān)護(hù)患者再入院結(jié)局預(yù)測等[26]。機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測效果明顯優(yōu)于危重病患者常用評分。

本研究開發(fā)的XGBoost模型發(fā)現(xiàn)，血乳酸水平及VIS位于模型重要特征排名的第1及第2位。Sepsis-3已表明，使用血管活性藥物及血乳酸水平＞2mmol/L提示膿毒癥休克的發(fā)生[4]。乳酸是膿毒癥休克患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，患者死亡率可隨乳酸水平的增高而增高[27-29]。乳酸不僅預(yù)示高死亡風(fēng)險，也可用于指導(dǎo)膿毒癥治療[30-31]。然而現(xiàn)有的評分中，幾乎均未納入該項(xiàng)指標(biāo)。膿毒癥的臨床治療中，常使用血管活性藥物維持循環(huán)功能的穩(wěn)定。在此次研究中我們采用了VIS。VIS最初被作為嬰兒體外循環(huán)術(shù)后發(fā)病率和死亡率的預(yù)測因子[32]。近年來也被用于成人患者及膿毒癥患者[33]。我們引入VIS以期能夠更加客觀地評價血管活性藥物對于膿毒癥患者預(yù)后的影響。同時，我們發(fā)現(xiàn)排名前10位的重要特征涉及凝血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝等方面。這與膿毒癥的定義是一致的。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是基于MIMICⅢ數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的單中心研究，未進(jìn)行外部數(shù)據(jù)庫的驗(yàn)證，模型的性能需要前瞻性的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，XGBoost模型可解釋性不佳，雖然進(jìn)行了特征重要性排序，但是無法評價這些特征與膿毒癥患者ICU住院死亡率的因果關(guān)系。最后，因?yàn)镸IMICⅢ數(shù)據(jù)庫中可用數(shù)據(jù)類型的限制，一些與感染或膿毒癥相關(guān)的指標(biāo)(如降鈣素原、白細(xì)胞介素-6等)無法納入模型中。之后，我們將進(jìn)一步將現(xiàn)有模型與本地數(shù)據(jù)庫相結(jié)合，驗(yàn)證模型性能；調(diào)整參數(shù)，提高模型性能，并使模型更好地適應(yīng)本地數(shù)據(jù)庫。同時，延長研究時間窗，建立膿毒癥患者死亡風(fēng)險預(yù)測模型。

綜上所述，我們使用患者的臨床數(shù)據(jù)建立了XGBoost模型用于預(yù)測膿毒癥患者的ICU住院死亡率，該模型的預(yù)測性能優(yōu)于傳統(tǒng)的SOFA、SAPSⅡ、SIRS、qSOFA等評分。未來，經(jīng)過本地數(shù)據(jù)庫的驗(yàn)證及不斷的參數(shù)調(diào)整后，該模型可以更好地輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策，調(diào)整治療方案，更好地分配醫(yī)療物資，減少不良結(jié)局的發(fā)生?？紤]到MIMIC數(shù)據(jù)庫中亞裔人群所占比例較低，我們將在后期的工作中納入本地患者數(shù)據(jù)，調(diào)整模型使其更符合亞裔人群的特點(diǎn)。