任良玉 王勇 武沛佩 徐愛暉

肺癌在全世界惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率居首位[1]，但目前患者治療效果欠佳，且容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]。腦轉(zhuǎn)移在肺癌、乳腺癌黑色素瘤中發(fā)生率較高，并且與不良的預(yù)后相關(guān)，這給臨床工作帶來了巨大的挑戰(zhàn)。腦轉(zhuǎn)移瘤中肺癌引起的腦轉(zhuǎn)移約占50%[3]。針對腦轉(zhuǎn)移的治療仍然是臨床工作中的巨大挑戰(zhàn)。近幾年研究顯示腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，15%-40%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]，約10%的小細(xì)胞肺癌患者在被診斷出時發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并且超過一半的患者在患病期間最終會出現(xiàn)癥狀性腦轉(zhuǎn)移[5]。部分原因是影像技術(shù)的進步提高了腦轉(zhuǎn)移的檢出率[6]。腦轉(zhuǎn)移意味著預(yù)后不良，對治療提出了巨大挑戰(zhàn)。同時，腦轉(zhuǎn)移不僅會影響患者的神經(jīng)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，還會給患者的家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[7]。列線圖被廣泛用于評估疾病的預(yù)后，尤其是在癌癥患者中，但缺乏預(yù)測肺癌腦轉(zhuǎn)移的切實有效的模型。因此，我們建立預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的模型，以幫助醫(yī)生制定更好的隨訪計劃，并改善肺癌患者的預(yù)后。

資料與方法

一、隊列人口和數(shù)據(jù)處理

本研究在SEER數(shù)據(jù)庫(1975～2016年數(shù)據(jù)集)中對2004年～2015年間經(jīng)組織學(xué)確診的原發(fā)性肺癌患者進行檢索，并提取了相關(guān)人口統(tǒng)計學(xué)與臨床病理變量，包括年齡、種族、性別、婚姻狀況、組織學(xué)類型、組織學(xué)等級、TNM分期、腫瘤部位、腫瘤大小、是否行手術(shù)治療、是否行化療、是否行放療、是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、生存時間和死亡原因等。當(dāng)任何變量值缺失或不完整，其將會被本研究排除。流程圖見圖1。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫篩選過程的流程圖

二、統(tǒng)計分析

患者以7 ∶3的比率被隨機分為訓(xùn)練隊列和驗證隊列，兩個隊列的臨床病理特征見表1。研究使用Kaplan-Meier方法和log-rank檢驗比較了不同亞組之間的總生存期(OS)和肺癌特異性生存期(CSS)(見圖2)。并進一步使用cox多元回歸分析建立肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的預(yù)測模型。SPSS 22.0為本研究中主要統(tǒng)計分析軟件，所有的檢測都是雙側(cè)的，P值<0.05被認(rèn)為具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 (A)～(E)：是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及有無接受手術(shù)、放療、化療對總生存期(OS)的影響;(F)～(L)：是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及有無接受手術(shù)、放療、化療對肺癌特異性生存期(CSS)的影響

基于seer數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，使用survival和RMS包在R軟件中繪制生存曲線、列線圖和校正曲線。1 000個bootstrap重采樣用于計算C指數(shù)，以評估列線圖的預(yù)測準(zhǔn)確性。C指數(shù)越高，列線圖預(yù)測的準(zhǔn)確性越高。

結(jié) 果

一、患者特征

我們總共納入了58 514位患者：訓(xùn)練集中包含40 962名患者，驗證集中包含的17 552名患者?；颊叩幕九R床病理特征見表1。

表1 患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征和臨床病理特征[n(%)]

續(xù)表1

二、單因素和多因素分析的預(yù)后

本研究發(fā)現(xiàn)以下變量是腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素：年齡、種族、組織學(xué)類型、等級、T期、N期、位置、腫瘤大小、淋巴結(jié)、手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移(如表2所示)。此外，單因素和多因素分析確定了腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)預(yù)后因素。因此，我們將所有這些預(yù)后因素包括在列線圖的構(gòu)建中。

表2 基于癌癥特異性生存的所有變量的單變量和多變量Cox回歸分析(訓(xùn)練隊列)

三、線型圖的構(gòu)造和驗證

我們建立了用于預(yù)測肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測列線圖，其中包括14個獨立的危險因素(見圖3)。通過將患者的臨床變量得分相加得出單個患者的總得分。在“總分”軸上畫一條直線來評估腦轉(zhuǎn)移的可能性。訓(xùn)練隊列中的C指數(shù)為0.826(95%CI0.654～0.844)(見圖4A)，驗證隊列中為0.829(95%CI0.666～0.846)(見圖4B)。表明模型具有較高的預(yù)測精度。訓(xùn)練隊列和驗證隊列的校準(zhǔn)圖(見圖4C、4D)表明基于模型的預(yù)測結(jié)果與實際觀測數(shù)據(jù)的結(jié)果具有良好的一致性。

圖3 預(yù)測肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的列線圖

圖4 訓(xùn)練隊列和驗證隊列預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的ROC曲線和校準(zhǔn)圖

訓(xùn)練隊列(A)和驗證隊列(B) 預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的ROC曲線。訓(xùn)練隊列(C)和驗證隊列(D)的校準(zhǔn)圖。ROC,受試者工作特性曲線;AUC, ROC曲線下的面積。

討 論

腦轉(zhuǎn)移明顯影響肺癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。肺癌預(yù)后相關(guān)的預(yù)測模型，不僅能輔助制定臨床試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)，并能為個體化臨床治療方案的執(zhí)行提供參考。本研究通過評估腦轉(zhuǎn)移患者的幾種預(yù)后因素，建立了一種用于預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的新型列線圖模型。當(dāng)今，肺癌的高發(fā)病率和高死亡率已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注，但是，對于肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的研究是有限的，或僅針對某種特殊類型的患者。因此，本研究擬建立肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。列線圖作為預(yù)測肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的簡單有效的臨床工具被提出并進行了驗證。

我們最終納入了58 514例患者，并確定了14個人口統(tǒng)計學(xué)和臨床病理特征作為預(yù)后因素，包括年齡，種族，放射療法，組織學(xué)類型，等級，T期，N期，部位，腫瘤大小，淋巴結(jié)，手術(shù)，化學(xué)療法，骨轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移。進一步的C指數(shù)評估和校準(zhǔn)曲線表明，列線圖具有良好的預(yù)測精度。

本研究發(fā)現(xiàn)，腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于其他病理類型的肺癌。關(guān)于肺癌病理類型與腦轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系存在爭議。部分文獻報道認(rèn)為肺癌病理類型與腦轉(zhuǎn)移之間沒有聯(lián)系[8-9]。在大多數(shù)研究中，腺癌被認(rèn)為是腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素之一[4,10-12]，這種差異可能與腦轉(zhuǎn)移的評估方法不同有一定相關(guān)性。但這仍需要進一步的研究[13]。

一些研究顯示性別因素對肺癌的發(fā)病率、治療的反應(yīng)有著重大影響[14-16]。本研究顯示，不同性別之間的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。我國學(xué)者最近發(fā)表的一項回顧性研究與本研究結(jié)論一致[4]。另一項針對III期非小細(xì)胞肺癌患者的研究也支持這一結(jié)論[17]。但是，這些研究主要針對非小細(xì)胞肺癌，關(guān)于不同性別在小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移中的差異需要進一步的研究。

此外，我們發(fā)現(xiàn)年齡越小的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移取決于是否有足夠的血液供應(yīng)。 這一過程的開始，即血管生成，是由局部組織環(huán)境中促血管生成和抗血管生成分子之間的平衡決定的。年齡小的患者擁有更好的促進腦血管生成的微環(huán)境[18]，這可能是年齡越小的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高的原因之一。另外兩項研究中也觀察到年輕患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高。我們在許多其他研究中也可以看到相同的趨勢[8-9,19-21]。因此，臨床上，應(yīng)對年齡較小的肺癌患者加強監(jiān)測，了解是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，以制定更完善的臨床策略改善患者預(yù)后。

本研究仍存在一定的局限性。首先，我們的研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，與其他回顧性研究一樣，本研究無法獲得患者某些信息，因此不可避免地會產(chǎn)生偏倚。其次，SEER數(shù)據(jù)庫中缺乏一些可能具有潛在預(yù)測價值的關(guān)鍵指標(biāo)，例如化療藥物的選擇和腫瘤標(biāo)志物等。此外，由于缺乏其他數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)支持，我們的列線圖只能在內(nèi)部而不是在外部進行驗證。我們建議進行進一步的前瞻性研究改善我們的預(yù)測模型。

綜上所述，本研究是為數(shù)不多的大型隊列綜合回顧性研究之一，該研究為肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后制定了預(yù)測性列線圖。本研究的預(yù)測模型可以在臨床實踐中實際應(yīng)用，以預(yù)測每位患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的可能性，并幫助醫(yī)生為患者做出更有利的決定，也可以幫助設(shè)計更好的前瞻性研究。