馬麗云 趙秋紅 閆春良

作者單位：100076 北京，北京航天總醫(yī)院

肺肉瘤樣癌(Pulmonary sarcomatoid carcinomas,PSC)是一類惡性度較高、分化差、發(fā)病率低的肺惡性腫瘤，占非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的0.1%～0.4%[1]。本文回顧了我科收治的一例晚期肺肉瘤樣癌病人，應用帕博利珠單抗的治療過程，并對相關文獻進行了復習，以提高對該疾病的治療認識。

臨床資料

患者男性，60歲，因“確診肺癌1年余” 于2019年5月20日收入我院。既往吸煙20余年，10支/日，戒19年?；颊哂?017年11月因胸痛就診北京協(xié)和醫(yī)院，CT提示左肺占位，大小約2.7×2.9 cm，左腎中部占位，大小約2.8×2.7 cm。2017年11月21日PET-CT提示：1)左肺上葉代謝異常增高團塊，大小約3.6×3.6×3.0 cm,SUVavg 8.0，SUVmax 21.7，考慮惡性病變可能性大，左腎中部后外側(cè)實質(zhì)內(nèi)軟組織密度結(jié)節(jié)，代謝稍增高，不除外惡性，中腹部右前方近腹膜代謝增高淋巴結(jié)，大小約1.3×1.6,SUVavg7.8，SUVmax 20.0，性質(zhì)待定。2)前縱隔升主動脈前不規(guī)則軟組織影，無代謝活性，考慮良性。3)雙腎多發(fā)囊腫，右腎盂鈣化，前列腺增大并鈣化。4)部分胸腰椎椎體骨質(zhì)增生。5)直竇、上矢狀竇及橫竇增寬，未見代謝增高灶(圖1)。2017年11月23日CT引導下行經(jīng)皮肺穿刺，病理提示肺組織實變，其內(nèi)見分化差的腫瘤細胞浸潤，細胞呈梭形，結(jié)合免疫組化，考慮肉瘤樣癌?；颊呶丛\治。2017年12月25日復查CT提示左肺占位，大小約5.1×4.4 cm，較前增大，左腎中部占位，大小約2.8×2.5 cm，腹膜多發(fā)軟組織密度結(jié)節(jié)，較大者約2.6×2.4 cm，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)同前。2018年1月4日胸腔鏡下行左上肺切除-淋巴結(jié)清掃術(shù)+前縱隔探查術(shù)，術(shù)后病理提示肺浸潤性腺癌，部分呈腺泡型，部分呈肉瘤樣癌，免疫組化檢測：ALK-D5F3(陰性對照)(-),Napsin A(-),TTF-1(部分+，部分-)，CD10(少量弱陽)，AEl/AE3(+)，Vimentin(+)，CA9(部分弱陽)，RCC(-)， PAX-8(-)，CK7(+)，Ki67(50%+)，CEA(-)，EMA(+)，ALK-D5F3(腫瘤)(-)，(圖2)。免疫組化檢測PD-L1:70%～80%腫瘤細胞表達，染色強度(2+)，20～30%浸潤免疫細胞表達，染色強度(2+)(圖3)。血漿基因檢測提示常見驅(qū)動基因突變陰性。2018年1月23日CT提示肝臟稍低密度灶，左腎中部占位，大小約2.8×2.5 cm，腹膜多發(fā)軟組織密度結(jié)節(jié)，較大者約5.8×4.1 cm，腸系膜根部淋巴結(jié)較前增大，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)。2018年1月26日全麻下行腹部腫物切除術(shù)。2018年2月2日CT提示左肺術(shù)后改變，肝多發(fā)稍低密度灶伴環(huán)形強化，較前顯示清晰，轉(zhuǎn)移瘤可能，腹膜區(qū)軟組織影未見，腸系膜及腹膜后結(jié)節(jié)團塊，較前增大，考慮轉(zhuǎn)移瘤，左腎中部占位，較前略大，大小約2.8×2.6 cm。結(jié)合病史腹部腫物病理回報考慮肉瘤樣癌，免疫組化檢測PD-L1:>50%腫瘤細胞有表達，染色強度(1+～2+)，2%浸潤免疫細胞有表達，染色強度(1+～2+)。組織基因檢測提示常見驅(qū)動基因突變陰性。2018年2月12日開始先后在北京協(xié)和醫(yī)院和我院行帕博利珠單抗200mg治療，至今共42療程治療。2019年3月25日復查PET-CT提示左上肺癌術(shù)后，腹膜腫物切除術(shù)后，與2017年11月21日PET-CT比較，(1)原左肺上葉代謝異常增高團塊、中腹部右前方近腹膜代謝增高結(jié)節(jié)均已手術(shù)切除；原左腎中部后外側(cè)實質(zhì)內(nèi)軟組織密度結(jié)節(jié)，較前縮小代謝活性降低，(2)新增食道上段左側(cè)壁局部代謝增高，炎性病變可能，必要時可行胃鏡檢查，(3)原前縱隔升主動脈前方不規(guī)則軟組織影，無代謝活性，考慮良性改變，同前，左肺陳舊性索條影，(4)新增右腎后方小結(jié)節(jié)，無代謝增高，考慮良性，原雙腎多發(fā)囊腫、右腎盂鈣化、前列腺增大伴鈣化，均同前，(5)部分胸腰椎椎體骨質(zhì)增生，(6)直竇、上矢狀竇及橫竇增寬，未見代謝增高灶，頭、頸、胸、腹及盆腔其余部位PET-CT顯像未見異常(圖4)。2020年4月20日復查PET-CT提示左上肺癌術(shù)后，腹膜腫物切除術(shù)后，與2019年3月25日PET-CT比較：(1)術(shù)區(qū)未見異常代謝增高灶；原左腎中部后外側(cè)結(jié)節(jié)，現(xiàn)已不明顯；(2)原食道炎性病變，現(xiàn)已不明顯；(3)原前縱隔無活性軟組織密度影，右腎后方無活性小結(jié)節(jié)，雙腎多發(fā)囊腫，前列腺增大伴鈣化，脊柱退行性變，均大致同前(圖5)。隨訪至2020年8月，患者臨床療效評估為完全緩解。

圖1 2017年11月21日PET-CT表現(xiàn)：左肺上葉見一放射性攝取增高團塊。 圖2 左上肺手術(shù)切除病理提示肺浸潤性腺癌，部分呈腺泡型，部分呈肉瘤樣癌(HE染色×4) 圖3 腫瘤細胞和浸潤免疫細胞PD-L1的表達(×200) 圖4 2019年03月25日PET-CT表現(xiàn)：原左肺上葉代謝異常增高團塊已手術(shù)切除。 圖5 2020年04月20日PET-CT表現(xiàn)：未見異常代謝增高灶。

討 論

PSC是一組含有肉瘤樣細胞(梭形細胞和或巨形細胞)或肉瘤樣分化的非小細胞肺癌[1]。2015年WHO將PSC分為5種類型(多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤)[2]。其中老年男性多發(fā)，吸煙多見，好發(fā)年齡為65～75歲[3]。PSC惡性較高，臨床表現(xiàn)與其他NSCLC相似，大于70%的患者確診時已局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移[4]。PSC的影像表現(xiàn)為中央型和周圍型[2，5]，含有鱗癌成分的多形性癌和癌肉瘤在支氣管內(nèi)可有息肉樣表現(xiàn)，周圍型PSC通常呈圓形較大的腫塊，邊緣清楚，可見出血和或壞死及空洞。PSC中位生存期為10個月，5年生存率為15%[6]。

PSC早期首選手術(shù)，但臨床治療效果不如其他類型NSCLC，易復發(fā)，70%遠處轉(zhuǎn)移，其中50%在半年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，中位生存期在復發(fā)后明顯縮短，約2.6個月[7]。PSC對化療也不敏感，Vieira等[8]的多中心回顧研究，97例晚期PSC患者，73%進行以鉑類為基礎，27%進行非鉑類為基礎的化療，經(jīng)過平均2個周期的化療，69%的患者疾病進展，31%患者疾病完全緩解，16.5%部分緩解，中位無疾病進展生存期為2個月(CI95%:1.8～2.3),中位總生存期是6.3個月，(CI95%:4.7～7.8)。

靶向治療方面，PSC中的EGFR突變率明顯低于其他NSCLC，為0～28%[9-11]。根據(jù)目前研究，即使存在EGFR突變的患者，酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)的療效也不穩(wěn)定[12]，似乎說明EGFR突變不會成為PSC的重要驅(qū)動基因。KRAS突變是非鱗非小細胞肺癌最常見的一種突變之一， KRAS突變率在PSC中為15%～39%[13-17]。新的一款KRAS G12突變抑制劑-AMG 510，目前還處于臨床試驗的早期階段，希望能給PSC患者帶來一個新的希望。根據(jù)最近的meta分析[18]，MET第14外顯子剪接突變的發(fā)生率在PSC中是可變的?？偟膩碚f，它在非小細胞肺癌中腺癌的發(fā)生率是2%，鱗狀細胞癌1%，腺鱗癌6%，PSC占13%。小樣本或單病例報告的初步研究表明，發(fā)生MET第14外顯子剪接突變的PSC患者對MET抑制劑治療有效[15,19-22]。因此，KRAS抑制劑和MET抑制劑可能作為PSC的治療選擇。

免疫治療方面，程序性死亡蛋白1((programmed death-1，PD-1)是一個重要的免疫檢查點，可抑制外周組織中T細胞的活性[23]。PD1和PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/程序性死亡蛋白配體1(PD-L1)釋放患者自身的T細胞來殺死腫瘤[24]。以PD-1/ PD-L1抑制劑已經(jīng)被批準于治療PD-L1表達陽性的晚期NSCLC的一、二線治療。研究表明，PSC患者PD-L1陽性率為50%～90%，明顯高于其他NSCLC[25-26]，提示PD-1、PD-L1抑制劑可能對肺肉瘤樣癌有效。同樣，Alì等[27]的研究表明，44例PSC患者中有47%的患者PD-L1表達率≥50%，84%的患者PD-L1表達率≥1%。Wu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，21例PSC患者中87.5% PD-L1表達陽性，且SUVmax為17的腫瘤組織中PD-L1表達明顯升高(≥50%)，并與KRAS突變有關。我科收治的一例PSC患者腫瘤細胞PD-L1表達率為70%～80%，與文獻報道一致。帕博利珠單抗是一種PD-1抑制劑。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建議PD-L1表達水平大于等于50%，EGFR、ALK、ROS1、MET第14外顯子剪接突變和BRAF V600E檢測陰性情況下，帕博利珠單抗單藥可作為治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線方案[29]?；贙EYNOTE-024和KEYNOTE-042研究，帕博利珠單抗單藥被推薦用于PD-L1表達≥50%和1%～49%的IV期無驅(qū)動基因、非鱗NSCLC的一線治療。我科收治的該例PSC患者應用帕博利珠單抗治療有效?？偨Y(jié)PSC患者使用PD1/PD-L1抑制劑的合理性在于以下兩個方面：首先，免疫治療在NCSLC治療中取得了顯著效果，改善了無疾病進展和整體生存率，在相當一部分患者中引起的不良事件標準化療低[30]。其次，最近研究顯示，免疫治療在PSC這樣的腫瘤，或者以高度遺傳損傷為特征的煙草相關的腫瘤中療效更好[31]。雖然關于PSC免疫治療的病例較少，但初步結(jié)果證實了使用免疫檢查點抑制劑治療有效[32]。

總上所述，免疫治療可能成為PSC的有效治療手段。