蒙緒標(biāo) 劉婷婷 符蘭芳 熊青 林珠

海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院內(nèi)分泌科（?？?70208）

近年來，糖尿病在我國的發(fā)病率日益增加，且發(fā)病年齡日益年輕化，目前有超過1 億［1］的患者正在承受糖尿病及其引發(fā)的并發(fā)癥，其中95%以上的糖尿病為2 型糖尿病。二甲雙胍［2］是目前應(yīng)用最廣泛的降糖藥，但是臨床發(fā)現(xiàn)隨著病情進展單獨使用二甲雙胍有時無法有效調(diào)節(jié)糖尿病患者的血糖水平，因此急需尋找其他降糖藥治療二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者，而在選用聯(lián)合治療藥物時應(yīng)盡量選用不同作用機制存在協(xié)同作用的藥物，以對抗復(fù)雜的病理生理機制。利拉魯肽是一種用于治療2 型糖尿病的胰高血糖素樣肽-1長效類似物［3］，可以長效保護胰島β細胞，改善血糖水平。近年來，中藥制劑逐漸成為糖尿病臨床治療的熱點，薛光輝等［4］發(fā)現(xiàn)參芪降糖顆粒具有益氣養(yǎng)陰，滋脾補腎的功效，可用于治療2 型糖尿病。此外，LI 等［5］發(fā)現(xiàn)參芪降糖顆?？筛纳埔葝u素抵抗指數(shù)，有效降低2 型糖尿病血糖水平。因此，本研究擬考察參芪降糖顆粒聯(lián)合利拉魯肽在二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病中的應(yīng)用前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為2017年4月至2019年10月于本院就診并接受治療的150 例2 型糖尿病患者，采用隨機數(shù)字表法分為A、B、C 三組，每組各50 例，年齡35 ～60 歲。三組患者在年齡和性別、病程、BMI 等臨床資料見表1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究由醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)進行，患者及家屬簽訂知情同意書。

表1 三組患者的臨床資料Tab.1 Clinical treatment of three groups of patients±s

表1 三組患者的臨床資料Tab.1 Clinical treatment of three groups of patients±s

組別例數(shù)年齡（歲）性別（男/女）病程（年）BMI（kg/m2）A組B組C組F/χ2值P值50 50 50 49.21±8.27 47.86±8.73 49.13±5.44 0.494 0.611 23/27 28/22 24/26 1.120 0.571 5.12±1.39 4.87±1.25 4.92±1.57 0.440 0.645 28.93±5.71 28.11±4.47 27.52±4.56 1.025 0.361

1.2 入排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者已確診患有2型糖尿病，臨床癥狀符合中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）對2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）患者僅服用過二甲雙胍，且服藥劑量達到藥物最大耐受劑量（2 g/d），服藥時間1 個月以上，糖化血紅蛋白水平控制不佳在＞7%；（3）患者認知和社交無障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）備孕或妊娠期患者；（2）患有其他類型糖尿病的患者；（3）胰腺和甲狀腺功能障礙，患者近期服用過其他影響糖代謝的藥品；（4）因其他疾病導(dǎo)致肝腎和胰腺功能受損。

1.3 方法給予患者基礎(chǔ)治療，主要包括飲食、運動等。保持患者原二甲雙胍（規(guī)格：0.5 g/片，國藥準(zhǔn)字H20023370，中美上海施貴寶制藥）的使用方案，口服給予2 g/d。在此基礎(chǔ)上對A 組給予利拉魯肽注射液（規(guī)格：18 mg/3 mL，國藥準(zhǔn)字J20160037，丹麥諾和諾德公司）第1 周皮下注射劑量為0.6 mg/d，自第2 周起增至1.2 mg/d，每天1 次，治療3 個月。B 組給予參芪降糖顆粒（規(guī)格：3 g/袋，國藥準(zhǔn)字Z10950075，魯南厚普制藥），每天3 次，每次1 g，治療3 個月。C 組在基礎(chǔ)治療和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，給予利拉魯肽聯(lián)合參芪降糖顆粒，利拉魯肽和參芪降糖顆粒的治療方案同A、B 組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血糖指標(biāo)分別采集三組患者治療前后的指尖血糖樣本，并通過血糖儀（華益）測定空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2h-PG）。分別采集三組患者治療前后的靜脈血5 mL，4 ℃離心10 min（3 000 r/min），取上層血清通過高效液相色譜法檢測三組組治療前后的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.4.2 療效空腹血糖≤6.1 mmol/L，餐后2 h 血糖≤7.8 mmol/L 記作顯著有效；空腹血糖≤7.8 mmol/L，餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L 記作有效；空腹血糖和餐后2 h 血糖均無改善則為無效［7］。治療有效率=顯著有效率+有效率。

1.4.3 內(nèi)脂素分別采集三組患者治療前后的靜脈血5 mL，4 ℃離心10 min（3 000 r/min），取上層血清采用人內(nèi)脂素檢測試劑盒（北京方程生物科技有限公司）通過酶聯(lián)免疫吸附法測定內(nèi)脂素水平。

1.4.4 胰島功能采用胰島素β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素β細胞抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評價胰島功能。HOMA-β=20×空腹胰島素（FINs）/（FPG-3.5），HOMA-IR=FPG×FINs/22.5。其中，采用放射免疫法測定FINs。

1.4.5 中醫(yī)證候積分比較觀察并對比三組患者治療前后的中醫(yī)證候積分，觀察患者是否有以下癥狀：口干舌燥，心悸煩躁，盜汗失眠，四肢乏力等。輕度癥狀記作1 分，中度癥狀記作2 分，重度癥狀記作3 分，無以上癥狀則記作0 分。

1.4.6 安全性評價記錄并對比三組治療過程中后的不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法本研究采用軟件SPSS 21.0 進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，治療前后比較采用配對資料t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)治療前三組的血糖指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后三組的血糖指標(biāo)均明顯降低，且C組的FPG、2h-PG 和HbA1c水平均明顯低于A 組和B 組（P＜0.05），治療后A 組和B 組僅FPG 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B 組和C 組治療前后的血糖指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），A 組治療前后的FPG 和HbA1c 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組治療前后血糖指標(biāo)Tab.2 Three groups of blood glucose indicators before and after treatment±s

表2 三組治療前后血糖指標(biāo)Tab.2 Three groups of blood glucose indicators before and after treatment±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B 組治療后相比，bP ＜0.05；與C 組治療后相比，cP ＜0.05

mmol/L）2 h-PG（mmol/L）HbA1c（%）治療后治療前治療后治療前治療后組別A 組B 組C 組F 值P 值FPG（治療前9.5±1.7 9.2±2.0 9.5±1.9 0.429 0.652 8.9±1.8tbc 8.2±1.1tac 6.1±0.9tab 60.551＜0.001 13.1±2.9 12.8±2.8 13.9±2.6 2.108 0.125 12.3±2.7c 11.9±1.8tc 7.8±1.1tab 79.259＜0.001 9.4±2.1 9.2±1.6 8.8±1.7 1.42 0.245 8.3±1.6tc 7.9±1.2tc 7.2±0.8tab 10.022＜0.001

2.2 療效治療后A 組的總有效率為78%，B 組的總有效率為82%，C 組的總有效率為96%，C 組總有效率顯著高于A 組和B 組（P＜0.05），治療后A 組和B 組的療效對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組治療后臨床療效Tab.3 The clinical efficacy of the three groups after treatment例（%）

2.3 內(nèi)脂素治療前三組的內(nèi)脂素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后三組的內(nèi)脂素水平均明顯降低，且C 組的內(nèi)脂素水平均明顯低于A 組和B組（P＜0.05），治療后僅A組和C組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組治療前后的內(nèi)脂素水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 三組治療前后內(nèi)脂素水平Tab.4 Visfatin levels before and after treatment in the three groups±s

表4 三組治療前后內(nèi)脂素水平Tab.4 Visfatin levels before and after treatment in the three groups±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B組治療后相比，bP ＜0.05；與C組治療后相比，cP ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值內(nèi)脂素（μg/L）治療前28.4±8.6 27.8±8.7 28.1±9.3 0.057 0.944治療后21.3±5.2tc 20.1±4.9t 18.1±5.8ta 4.629 0.011

2.4 胰島功能治療前三組的胰島功能無明顯差異（P＞0.05），治療后三組的HOMA-β和HOMA-IR均明顯改善，且C 組的HOMA-β明顯高于A 組和B組（P＜0.05），治療后A 組和B 組的胰島功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。三組治療前后的胰島功能均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 三組治療前后胰島功能Tab.5 Pancreatic islet function before and after treatment in the three groups±s

表5 三組治療前后胰島功能Tab.5 Pancreatic islet function before and after treatment in the three groups±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B組治療后相比，bP ＜0.05；與C組治療后相比，cP ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值HOMA-β治療前45.1±14.4 46.7±13.7 46.3±12.5 0.189 0.828治療后63.4±15.3tc 69.2±14.6tc 84.2±19.1tab 21.282＜0.001 HOMA-IR治療前3.5±1.5 3.2±1.1 3.4±1.4 0.646 0.526治療后3.0±0.9t 2.9±0.9t 2.7±0.7t 1.659 0.194

2.5 中醫(yī)證候積分治療前三組的中醫(yī)證候積分無明顯差異（P＞0.05），治療后三組的中醫(yī)證候積分均明顯降低，且C 組的中醫(yī)證候積分明顯低于A 組和B 組（P＜0.05）。治療后A 組和C 組、B 組和C 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組治療前后的胰島功能差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 三組治療前后中醫(yī)證候積分Tab.6 Three groups of TCM syndrome scores before and after treatment±s

表6 三組治療前后中醫(yī)證候積分Tab.6 Three groups of TCM syndrome scores before and after treatment±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B 組治療后相比，bP ＜0.05；與C 組治療后相比，cP ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值中醫(yī)證候積分治療前25.14±7.32 24.83±7.85 25.37±8.17 0.061 0.941治療后17.26±5.19tc 15.37±5.22tc 10.93±4.86tab 20.357＜0.001

2.6 安全性評價治療后A 組的總不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，B 組的總不良反應(yīng)發(fā)生率為6%，C 組的總不良反應(yīng)發(fā)生率為12%，三組在治療過程中均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。C 組總不良反應(yīng)發(fā)生率高于A 組和B 組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 三組不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.7 The incidence of adverse reactions in the three groups例（%）

3 討論

糖尿病一種體內(nèi)糖代謝異常的臨床綜合征，目前臨床治療中尚無有效的根治方法［8］。二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣泛的降糖藥［9］，其治療機制是抑制肝糖原從而改善胰島素抵抗，但是部分2 型糖尿病患者服用二甲雙胍后控糖效果不佳。因此，臨床治療中需要聯(lián)合其他不同機制的降糖藥物［10］，協(xié)同治療日益復(fù)雜的發(fā)病機制。根據(jù)中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）的指導(dǎo)，二甲雙胍作為經(jīng)過長期臨床治療檢驗的有效的降糖藥，是2 型糖尿病患者的首選，患者無不良反應(yīng)的前提下，二甲雙胍應(yīng)保留在治療方案中。2 型糖尿病的主要發(fā)病機制有胰島功能障礙和胰島素抵抗，因此，本研究保持使用可改善胰島素抵抗的二甲雙胍［11］，還采用可改善胰島功能障礙的利拉魯肽聯(lián)合治療二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者。近年來，中醫(yī)藥逐漸成為糖尿病治療的熱點，中國古代就對糖尿病有明確的記載，古代醫(yī)藥典籍中將糖尿病稱為“消渴癥”。中醫(yī)認為消渴癥的病因是不良生活習(xí)慣導(dǎo)致脾胃失調(diào)，陰虛燥熱、氣血虧損，機體糖代謝異常，人體無法正常吸收能量（精氣），人體血糖水平異常增高從而影響其他組織功能。因此，中醫(yī)主張使用益氣養(yǎng)陰，滋脾補腎的中藥配方治療消渴癥。參芪降糖顆粒是一種主要成分為人參和黃芪的中藥復(fù)合制劑，近年來常用于治療消渴癥，其功效主要為改善氣血，補脾益腎［12］。

由血糖指標(biāo)結(jié)果可看出，治療后C 組的FPG、2h-PG 和HbA1c 水平均明顯低于A 組和B 組（P＜0.05），治療后A 組和B 組僅FPG 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這說明參芪降糖顆粒和利拉魯肽均可以有效改善二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者的血糖。此外，實驗結(jié)果表明，治療后A組的總有效率為78%，B 組的總有效率為82%，C 組的總有效率為96%，C 組總有效率顯著高于A 組和B 組（P＜0.05）。說明聯(lián)合用藥能夠更加有效控制血糖水平。當(dāng)人體血漿葡萄糖水平升高時，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）可刺激胰島β細胞分泌胰島素降低血糖水平［13］，利拉魯肽屬于人工合成GLP-1 長效類似物—，使其可以代替與GLP-1受體結(jié)合，有效修復(fù)胰島β細胞［14］，改善胰島功能并延長其體內(nèi)循環(huán)時間，實現(xiàn)長期有效穩(wěn)定患者血糖水平［15］。參芪降糖顆粒中的人參皂苷可刺激胰島β細胞分泌胰島素［16］，從而降低體內(nèi)血糖水平。此外，參芪降糖顆粒還可以提高物質(zhì)運輸胰島素的能力［17］，從而提高胰島素的利用效率，實現(xiàn)更好降糖效果。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素作為新型的脂肪細胞因子，廣泛存在于機體脂肪組織中，能夠促進脂肪細胞分化，影響糖脂代謝，參與機體炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，可調(diào)節(jié)煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，促進生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，從而刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而降低體內(nèi)血糖水平發(fā)揮類胰島素效應(yīng)［18］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)［19］，2 型糖尿病患者的內(nèi)脂素水平高于正常人，對其機制進一步研究對于糖尿病患者的診斷、治療以及預(yù)后評估具有重要意義。治療后三組的內(nèi)脂素水平均明顯降低，且C 組的內(nèi)脂素水平均明顯低于A 組和B組（P＜0.05），治療后僅A 組和C 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組治療前后的內(nèi)脂素水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。實驗結(jié)果表明利拉魯肽和參芪降糖顆粒均可以有效降低患者的內(nèi)脂素水平，分析認為利拉魯肽可以抑制多種炎性反應(yīng)的起始因子——核因子-κB 的激活［20］，從而降低機體內(nèi)脂素水平。此外，聯(lián)合用藥改善患者內(nèi)脂素水平的效果更佳，原因可能是參芪降糖顆粒中的人參皂苷通過調(diào)控AsTP3 及p-AKT/FoxO1 通路可調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝［21］，抑制高膽固醇血癥，減少內(nèi)臟脂肪堆積，從而降低內(nèi)脂素水平。

HOMA-IR 和HOMA-β常用于評估機體胰島素抵抗水平，HOMA-IR降低和HOMA-β提高說明機體對胰島素的敏感性增強，即胰島功能發(fā)生改善。實驗結(jié)果表明，治療后三組的HOMA-β和HOMA-IR均明顯改善，且C 組的HOMA-β明顯高于A 組和B組（P＜0.05）。這是因為利拉魯肽可以有效改善胰島功能，保護和修復(fù)胰島β細胞分泌胰島素，從而降低血糖水平。參芪降糖顆粒改善胰島功能的原因可能是，參芪降糖顆粒中的黃芪可以修復(fù)胰島β細胞，激發(fā)胰島β細胞活性，從而改善胰島功能［22］。此外，參芪降糖顆粒中的人參皂苷可抑制Na+-K+-ATP 通道活性［23］，降低胰島β細胞耗氧量，從而起到保護胰島β細胞作用。因此，聯(lián)合用藥通過不同機制協(xié)同作用，改善胰島功能增強。

從中醫(yī)角度來看，治療后C 組的中醫(yī)證候積分明顯低于A 組和B 組（P＜0.05）。這是因為參芪降糖顆粒作為一種中藥復(fù)方制劑，其中人參可以補氣益脾，覆盆子可以養(yǎng)腎益肝，麥冬和地黃可以滋陰生津，五味子可以益氣生精等，諸藥配伍能夠滋脾補腎、益氣養(yǎng)陰、肺腎同調(diào)對治療消渴癥有明顯效果。實驗結(jié)果表明，中西醫(yī)的聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，從而發(fā)揮更好降糖療效。

由安全性評價實驗結(jié)果可看出，三組在治療過程中均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。C 組總不良反應(yīng)發(fā)生率高于A 組和B 組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這提示聯(lián)合治療并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好。

本研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽和參芪降糖顆粒均可以改善二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者的血糖、內(nèi)脂素水平、胰島功能和中醫(yī)證候積分，但聯(lián)合用藥組有更好的降糖和調(diào)節(jié)胰島能力。此外，糖尿病是一種慢性疾病，口服給藥的參芪降糖顆粒的患者依順性更好，適合長期使用。綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合參芪降糖顆粒在二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病方面具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。但因本研究的研究對象數(shù)量有限，為單中心的臨床研究，之后仍需大樣本量的多中心研究加以佐證。