張毅韜 邱曉 白玉龍

摘 要 復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征是一組多因素疼痛疾病，臨床上表現(xiàn)為與痛相伴隨的多種臨床癥狀，常向受累肢體的遠(yuǎn)端放射，超出某一特定神經(jīng)或神經(jīng)根的支配范圍，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和工作能力。減輕患者的疼痛、幫助其早日恢復(fù)正常生活能力是復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征治療的首要目標(biāo)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種無創(chuàng)的治療手段，在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的治療中發(fā)揮了較好的作用，但其療效的持久性和適用的廣泛性仍需進(jìn)一步研究。本文對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用于復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征 康復(fù)治療

中圖分類號：R493； R745 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）07-0008-05

*基金項(xiàng)目：上海市寶山區(qū)科學(xué)技術(shù)委員會科技創(chuàng)新專項(xiàng)資金項(xiàng)目（7-E-31）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研項(xiàng)目（17511107802）

Progress in the treatment of complex regional pain syndrome with repetitive transcranial magnetic stimulation*

ZHANG Yitao1**， QIU Xiao2， BAI Yulong1，2***

（1. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Department of Rehabilitation， North Hospital of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China）

ABSTRACT Complex regional pain syndrome （CRPS） is a group of multi-factor pain diseases and is clinically manifested as a variety of clinical symptoms accompanied by pain， often radiating to the distal end of the affected limbs， beyond the range of a specific nerve or nerve root， which seriously affects the quality of life and work ability of patients. Alleviating the pain of patients and helping them early recover their normal life ability are the primary goals of the treatment of CRPS. As a non-invasive treatment， repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） plays a good role in the treatment of CRPS， but its durability and applicability need further study. This article reviews the progress in the application of rTMS in the treatment of CRPS.

KEy WORDS repetitive transcranial magnetic stimulation； complex regional pain syndrome； rehabilitation

1 復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征

復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome， CRPS）是出現(xiàn)于身體局部區(qū)域的一種疼痛綜合征，臨床表現(xiàn)為身體局部的疼痛和與疼痛相伴隨的多種臨床癥狀，常向受累肢體的遠(yuǎn)端放射，超出某一種特定神經(jīng)或神經(jīng)根的支配范圍，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和工作能力[1-2]。

CRPS的疼痛區(qū)域有明顯的自主神經(jīng)功能紊亂和炎癥反應(yīng)，這是其與其他慢性疼痛疾病的重要區(qū)別之一。CRPS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，一些患者的患肢可出現(xiàn)嚴(yán)重的痛覺過敏或超敏現(xiàn)象，其患處皮膚顏色和溫度、汗液分泌、毛發(fā)指甲的生長情況均可與健側(cè)有明顯差異，還可出現(xiàn)水腫、營養(yǎng)不良、運(yùn)動受限、肌力下降、震顫、肌張力障礙、本體感覺功能減退和精細(xì)運(yùn)動能力降低等[3-5]。目前國內(nèi)外主要采用美國2013年版CRPS臨床診斷和治療指南[6]對CRPS進(jìn)行診斷。

根據(jù)有無周圍神經(jīng)損傷的證據(jù)，CRPS可分為Ⅰ型與Ⅱ型，其中Ⅰ型曾稱為反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良，特發(fā)或者繼發(fā)于其他損傷，過去一般認(rèn)為其不伴神經(jīng)損傷。最近相關(guān)研究表明，部分Ⅰ型CRPS患者也可能存在神經(jīng)微損傷[7]。CRPS Ⅱ型曾稱為灼性神經(jīng)痛，一般由明確的神經(jīng)損傷引起。然而，這2類型的臨床表現(xiàn)往往十分相似，因而周圍神經(jīng)損傷在CRPS中所起到的作用與機(jī)制目前尚不清楚[2，8]。

CRPS的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，大多數(shù)研究者認(rèn)為CRPS的發(fā)生與多因素相關(guān)。針對CRPS的一系列研究發(fā)現(xiàn)，包括局部軟組織損傷[9]、周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和敏化[9]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)及敏化[10]、缺血再灌注損傷[11]、皮質(zhì)重組[12]、交感神經(jīng)障礙[13]、自身免疫[14]、花生四烯酸代謝異常[15]和遺傳因素[16]等在內(nèi)的諸多因素，均與CRPS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

減輕患者的疼痛程度、幫助患者改善日常生活能力是治療的首要目標(biāo)。臨床上應(yīng)用于CRPS的治療的方法種類繁多，主要包括物理治療、作業(yè)治療、心理治療、藥物治療、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療、特殊干預(yù)等多個方面。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）作為一種無創(chuàng)的特殊干預(yù)治療手段，近年來受到廣泛關(guān)注。其在緩解CRPS疼痛程度、改善患者生活質(zhì)量等方面發(fā)揮了較好的作用，在2014年版重復(fù)經(jīng)顱磁刺激指南中，治療CRPS屬于Ⅱ級證據(jù)，C類推薦[17]。

2 rTMS

rTMS是一種利用交變的脈沖磁場刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的技術(shù)，由Barker等[18]于1985年首創(chuàng)。rTMS基于電磁感應(yīng)原理，治療時發(fā)出的時變磁場可穿透頭皮和顱骨，在顱內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而引出運(yùn)動誘發(fā)電位并改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的膜電位和電活動，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，調(diào)節(jié)目標(biāo)大腦皮質(zhì)的興奮性，影響腦內(nèi)及相關(guān)遠(yuǎn)隔部位代謝和神經(jīng)電活動，從而引起一系列生理生化反應(yīng)，是一種安全、有效、無創(chuàng)的治療手段[19-20]。

rTMS的刺激頻率可分為高頻和低頻2種，低頻治療可降低大腦局部的興奮性，高頻治療則可提高大腦局部的興奮性。此外，其還可改善大腦局部的循環(huán)和代謝、調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，達(dá)到治療目的[21]。

3 rTMS在CRPS中的應(yīng)用

3.1 刺激參數(shù)

低頻rTMS降低大腦局部的興奮性、血流和代謝，可使對側(cè)大腦的興奮性相對提高、血流相對增加和代謝相對加快，而高頻rTMS則能直接提高大腦局部的興奮性、增加局部血流和加快局部代謝，從而直接改善疼痛。OConnell等[22]指出，低頻rTMS治療慢性疼痛是無效的，而高頻rTMS在短期緩解疼痛方面則有一定的效果。目前，國內(nèi)外針對CRPS的rTMS研究報(bào)道均采用10 Hz高頻rTMS于疼痛肢體對側(cè)/腦卒中等顱內(nèi)原發(fā)病的患側(cè)初級運(yùn)動區(qū)（M1區(qū)）進(jìn)行治療，Pleger等[23]應(yīng)用10 Hz高頻rTMS于患者患肢對側(cè)M1區(qū)進(jìn)行治療，10例患者中有7例疼痛明顯減輕，而在屏蔽磁場后對受試者進(jìn)行假rTMS治療，其疼痛則沒有明顯緩解。在輸出強(qiáng)度選擇上，既往研究多采用患者運(yùn)動閾值（motor threshold， MT）的80%～110%，每次治療脈沖數(shù)則一般在2 500～3 000個。

3.2 治療時間與治療頻率

利用rTMS治療CRPS的文獻(xiàn)中，多以每天1次、每周5次的頻率進(jìn)行治療，總的療程持續(xù)時間則各有不同。潘蓉蓉等[24]對40例腦卒中后CRPS患者進(jìn)行每周5 d、持續(xù)6周的治療，治療組治療6周后與治療前相比、治療組與假治療組相比，其疼痛視覺模擬評分法（VAS）、Fugl-Meyer量表（FMA）、日常生活活動能力量表（ADL）評分均有明顯改善。而Picarelli等[25]對23例CRPS患者的研究則選擇了每周5 d、持續(xù)2周的治療，其研究發(fā)現(xiàn)2周內(nèi)患者的疼痛即有十分明顯的改善，然而這種對疼痛的改善效果在治療結(jié)束后1周內(nèi)就會逐漸消退。不過，也有大量的臨床及動物研究證明rTMS治療效應(yīng)可在刺激停止后持續(xù)長達(dá)數(shù)周，往往給予的治療時間越長，則治療效應(yīng)的持續(xù)時間也越長[26]。目前一般認(rèn)為，rTMS的療程不宜小于10 d，治療時間越短，疼痛改善程度越差，治療結(jié)束后其治療效果的持續(xù)時間也越短。

3.3 治療靶點(diǎn)的選擇

目前，針對CRPS的rTMS研究均選擇疼痛肢體的對側(cè)/腦卒中等顱內(nèi)原發(fā)病的患側(cè)M1區(qū)進(jìn)行治療，目前還沒有rTMS在其他腦區(qū)治療CRPS的報(bào)道。rTMS治療慢性疼痛的磁刺激靶點(diǎn)主要有4個，即初級運(yùn)動區(qū)、前額葉背外側(cè)區(qū)、島葉和第二軀體感覺區(qū)。Lefaucheur等[27]進(jìn)行的薈萃分析顯示，對慢性疼痛對側(cè)M1區(qū)進(jìn)行rTMS治療有效，且與對患側(cè)M1區(qū)進(jìn)行低頻rTMS治療相比，對疼痛對側(cè)M1區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療的效果更為顯著。而針對前額葉背外側(cè)區(qū)、島葉和第二軀體感覺區(qū)的rTMS治療是否可改善神經(jīng)病理性疼痛等慢性疼痛目前尚不明確[22，28]。

3.4 治療效果

目前國內(nèi)外rTMS治療CRPS的相關(guān)研究較少，經(jīng)檢索，相關(guān)文獻(xiàn)共有3篇?？偟膩砜?，rTMS治療CRPS的短期療效較為理想，可以很好地改善患者的疼痛程度、情感狀態(tài)和生活能力，但有關(guān)其長期療效是否持續(xù)、治療人群的廣泛性等方面還需進(jìn)一步研究。

Pleger等[23]對病灶位于某一側(cè)手部的CRPSⅠ型患者的rTMS治療效果進(jìn)行了研究，刺激靶點(diǎn)定位于患肢對側(cè)M1區(qū)，刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為110% MT，每刺激1.2 s暫停10 s，共刺激120個脈沖。接受單次rTMS治療的10例受試者中，有7例疼痛程度有明顯改善，且緩解程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7例緩解的受試者疼痛開始緩解的平均時間在刺激后30 s，而在刺激后15 min疼痛緩解達(dá)到最大程度。與之相反，接受假rTMS治療的受試者，其治療前后的疼痛程度差異則沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而研究也發(fā)現(xiàn)單次rTMS治療維持的時間較短，大約從刺激后45 min開始，受試者的疼痛程度又會回復(fù)至治療前水平。

Picarelli等[25]則對23例病灶位于上肢的CRPSⅠ型患者進(jìn)行了連續(xù)治療2周、每周治療5次的rTMS研究，每次治療刺激強(qiáng)度定為100% MT，每刺激10 s暫停60 s，一次共刺激2 500個脈沖，分別在治療前、每天接受治療后以及治療結(jié)束后1周和3個月時，對患者VAS、McGill疼痛問卷（MPQ）、健康調(diào)查簡表-36（SF-36）和漢密爾頓抑郁量表評分進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，與假rTMS組相比，接受rTMS的受試者VAS評分顯著降低且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而VAS降低最多的時刻為第10次rTMS治療后，證明治療越久，其對疼痛改善的程度越明顯。同時，rTMS也對受試者的情感產(chǎn)生了良好的影響，其MPQ、SF-36量表的情感項(xiàng)和感覺項(xiàng)目均有明顯改善，提示rTMS對受試者情感方面帶來了較積極的變化。然而，在治療結(jié)束后1周以及3個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，這種對疼痛和情感的積極作用沒有持續(xù)。

潘蓉蓉等[24]則將40例腦卒中后CRPS患者分為治療組和假治療組，每組20例。治療組進(jìn)行連續(xù)治療6周、每周治療5次的rTMS研究，每次治療刺激強(qiáng)度定為80% MT，每刺激3 s暫停8 s，每次共刺激3 000個脈沖，分別于治療前、治療后4周、治療后6周對受試者進(jìn)行VAS、FMA、ADL評估。結(jié)果顯示，與組內(nèi)治療前比較，治療組治療4周及6周后的VAS評分顯著降低、FMA評分及ADL評分顯著升高，而假治療組治療4周及6周后的VAS評分與治療前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，假治療組治療4周后的FMA評分、ADL評分與治療前的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療6周后的FMA評分、ADL評分則高于治療前，但治療4周、6周后，假治療組的VAS評分、FMA評分、ADL評分改善程度均較治療組差，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，rTMS治療除了可改善CRPS患者疼痛程度外，也有利于其生活能力和卒中后肢體偏癱功能的恢復(fù)。不過該研究未在治療后對患者進(jìn)行隨訪，無法得知治療效果是否可長期持續(xù)。

3.5 rTMS可能的作用機(jī)制

rTMS對CRPS的鎮(zhèn)痛機(jī)制目前尚不明確，可能涉及多個方面。

3.5.1 調(diào)節(jié)疼痛環(huán)路興奮性

rTMS高頻治療可提高大腦局部的興奮性，低頻治療則降低大腦局部的興奮性[29]。在針對CRPS的治療中，rTMS通過作用于M1區(qū)，改變負(fù)責(zé)疼覺識別和調(diào)制的大腦功能區(qū)的活動，以此達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制可能與突觸的長時程增強(qiáng)（long term potentiation，LTP）和長時程抑制（long term depression，LTD）有關(guān)，也可能參與到中樞的疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用[30]。

既往研究顯示，在各種常用的腦刺激技術(shù)中，激活的通常是通路中的纖維而非局部細(xì)胞體[31-32]，因此，rTMS等腦刺激技術(shù)的作用機(jī)制以神經(jīng)環(huán)路的激活與潛在的遠(yuǎn)程效應(yīng)作為理論模式，而非以局部腦興奮或抑制為主。已有功能性磁共振（MRI）成像研究證實(shí)，通過對M1區(qū)進(jìn)行rTMS，可調(diào)節(jié)涉及前扣帶回皮質(zhì)、丘腦、島葉、額葉皮質(zhì)、前運(yùn)動皮質(zhì)和初級運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)等相關(guān)腦區(qū)的疼痛環(huán)路的興奮性，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

除了調(diào)控傳統(tǒng)的疼痛環(huán)路外，rTMS也可能參與到對疼痛相關(guān)的情感、認(rèn)知與情緒方面腦功能的調(diào)節(jié)中。TMS刺激單側(cè)初級運(yùn)動皮質(zhì)誘導(dǎo)雙側(cè)痛閾的增加可以被納洛酮（一種類阿片受體拮抗藥）阻斷，而注射納洛酮可以顯著減少由高頻rTMS刺激運(yùn)動皮質(zhì)引起的鎮(zhèn)痛作用，相關(guān)結(jié)果都證實(shí)了該作用有內(nèi)源性阿片類物質(zhì)系統(tǒng)的參與[33]。

此外，既往對卒中后偏癱患者的研究[34-36]也發(fā)現(xiàn)，病灶側(cè)高頻rTMS可以對運(yùn)動傳導(dǎo)通路產(chǎn)生易化作用，促進(jìn)突觸生成和皮質(zhì)功能重建，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)運(yùn)動功能的康復(fù)。而CRPS患者常合并運(yùn)動功能障礙，運(yùn)動功能的提高可改善其生活質(zhì)量，與rTMS的鎮(zhèn)痛作用相輔相成。

3.5.2 促進(jìn)脊髓背角感受傷害性傳輸?shù)囊种菩钥刂茝?qiáng)化或恢復(fù)

除誘導(dǎo)皮質(zhì)或腦深部靶點(diǎn)的突觸后興奮或抑制外，rTMS還可通過“逆行截?fù)簟钡竭_(dá)傳出神經(jīng)出現(xiàn)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，調(diào)控脊髓背角的功能，促進(jìn)其對感受傷害性傳輸?shù)囊种菩钥刂茝?qiáng)化或恢復(fù)[37-38]。腦干卒中或脊髓損傷患者對運(yùn)動皮質(zhì)rTMS應(yīng)答的低效性[39]也進(jìn)一步強(qiáng)化了該假說。

3.5.3 優(yōu)化神經(jīng)遞質(zhì)水平

rTMS可促進(jìn)內(nèi)源性阿片、神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌[40]，從而改善疼痛。

3.5.4 增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性

rTMS通過重復(fù)、連續(xù)、有規(guī)律的刺激產(chǎn)生積累效應(yīng)，能興奮更多水平方向的神經(jīng)元，進(jìn)而影響刺激局部和功能相關(guān)遠(yuǎn)隔區(qū)域的大腦功能，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能性重建[41]。

3.6 rTMS的安全性

rTMS治療應(yīng)用于臨床已有數(shù)十年，在嚴(yán)格遵循治療指征的前提下進(jìn)行rTMS基本是安全的。其不良反應(yīng)主要為頭痛，偶有聽力減退，極少見誘發(fā)癲癇。對有癲癇病史者應(yīng)當(dāng)慎用高頻rTMS治療，必須使用時也需在治療室配備搶救人員和設(shè)備。在進(jìn)行rTMS治療時，醫(yī)患雙方均應(yīng)佩帶耳罩或耳塞以保護(hù)聽力；而對于體內(nèi)有金屬植入物或起搏器等類患者，應(yīng)禁止rTMS治療[42]。

在針對CRPS的rTMS治療的3項(xiàng)研究中，Picarelli[25]報(bào)告了1例接受rTMS治療的受試者在接受第7次治療時出現(xiàn)過一次癲癇全面性發(fā)作。該受試者既往無癲癇病史，在癲癇發(fā)作后密切隨訪18個月未再發(fā)生第2次發(fā)作。除此之外，3項(xiàng)研究中的治療組其他受試者與假治療組全體受試者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)?？紤]到目前研究的樣本量均較小，rTMS治療CRPS的安全性還需要進(jìn)一步的研究。

4 展望

已有研究證實(shí)，通過外科手術(shù)并對運(yùn)動皮質(zhì)進(jìn)行刺激，即運(yùn)動皮質(zhì)電刺激（motor cortex stimulation， MCS），可對CRPS疼痛產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，同時也對改善患者的感覺和運(yùn)動癥狀有效[43]。與MCS相比，rTMS作為一種非侵入性、可替代手術(shù)進(jìn)行皮質(zhì)刺激的治療手段，其對于藥物治療不佳的慢性病理性疼痛患者而言，在臨床上的地位正變得越來越重要[44-45]?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)，高頻rTMS對患者疼痛與情感具有明顯的改善作用[23-25]，為今后rTMS更廣泛地應(yīng)用于治療CRPS臨床實(shí)踐提供了很好的依據(jù)和參考。

然而，目前針對rTMS治療CRPS的研究數(shù)量仍然較少，有許多方面需要開展進(jìn)一步的研究加以充實(shí)。①現(xiàn)有的研究樣本量較少、隨訪時間不足，特別是沒有足夠的臨床證據(jù)證明rTMS對CRPS患者疼痛和生活質(zhì)量有長期改善作用。②現(xiàn)有的rTMS治療參數(shù)各不相同，除了均使用高頻10 Hz刺激患肢對側(cè)/腦卒中患側(cè)M1區(qū)外，不同的研究，其治療時間、刺激強(qiáng)度、刺激序列的制訂等均各不相同，尚未發(fā)現(xiàn)最優(yōu)的治療方案，也沒有對rTMS治療CRPS的個體化方案形成共識。③除M1區(qū)外，尚無對rTMS刺激前額葉背外側(cè)區(qū)、島葉和第二軀體感覺區(qū)治療CRPS的研究，這些腦區(qū)經(jīng)磁刺激后對CRPS癥狀的影響尚不明確。④目前的研究基本局限于CRPSⅠ型患者，對CRPSⅡ型的rTMS研究還是空白。

目前，有關(guān)rTMS對CRPS治療作用的機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究rTMS在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性和調(diào)節(jié)方面的相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制，可與其他影像技術(shù)結(jié)合（如PET或功能性MRI）來闡明區(qū)域性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活性。動物研究可以更深入地將細(xì)胞學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)的研究與rTMS相結(jié)合來明確各種作用機(jī)制，從基因表達(dá)受體和基質(zhì)的調(diào)節(jié)、信號的改變以及藥物-rTMS的相互作用等方面進(jìn)一步深入探索。

綜上，目前還需要更多高質(zhì)量、大樣本、隨訪時間足夠的研究，進(jìn)一步明確rTMS對CPRS的治療作用及其機(jī)制。

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