殷 文，王 騰，周雨曦，杭燕南，聞大翔

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海200127

嬰幼兒活體肝移植術(shù)是提高終末期肝病患兒生存率最有效的方法之一［1］。非去極化肌松藥順阿曲庫(kù)銨（cisatracurium）主要依靠Hofmann 降解反應(yīng)代謝，不依賴于肝功能代謝，無(wú)組胺釋放作用，對(duì)心血管影響較小，在肝移植術(shù)中的應(yīng)用具有極大優(yōu)勢(shì)。順阿曲庫(kù)銨雖不依賴于肝功能代謝，但是其藥效學(xué)和/或藥代動(dòng)力學(xué)在終末肝病期患者中也會(huì)發(fā)生變化。研究［2-3］發(fā)現(xiàn)，與健康成人比較，終末肝病患者順阿曲庫(kù)銨的穩(wěn)態(tài)分布容積和血漿清除率顯著增大。但是，相對(duì)成人肝移植術(shù)中肌松藥的成熟運(yùn)用，順阿曲庫(kù)銨在嬰幼兒肝病患者中的研究較少。本研究的目的是觀察靜脈輸注順阿曲庫(kù)銨在嬰幼兒活體肝移植術(shù)中的藥效學(xué)變化，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行活體肝移植術(shù)的嬰幼兒16 例，男女比為9∶7，年齡（10.28±5.77）個(gè)月（6～24 個(gè)月），體質(zhì)量（8.24±1.76）kg（6～12 kg），體質(zhì)量指數(shù)（16.53±2.41）kg/cm2。所有患者均處于終末肝病期（肝功能Child分級(jí)為B級(jí)，Child-Pugh評(píng)分為7～9分），其中先天性膽道閉鎖12 例，肝內(nèi)膽汁淤積2 例，肝糖原貯積癥1例和高酪酸血癥1例；ASA 分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。8 例患者術(shù)前有膽道閉鎖Kasai 手術(shù)史，4 例有腹腔穿刺史。排除標(biāo)準(zhǔn)包括服用影響神經(jīng)肌肉功能的藥物或合并神經(jīng)肌肉疾病。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 麻醉及監(jiān)測(cè)

患兒入室后吸氧，行麻醉誘導(dǎo)，用藥為咪達(dá)唑侖0.01 mg/kg、舒芬太尼0.05 μg/kg以及丙泊酚2 mg/kg。氣管插管后行機(jī)械通氣（氧濃度50%～60%），維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉維持采用靜吸復(fù)合麻醉，吸入七氟烷［呼氣末濃度0.5～1 MAC（最低肺泡有效濃度）］，靜脈泵注丙泊酚2～6 mg/（kg·h）以及舒芬太尼0.3～0.5 μg/（kg·h）。常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、心率、氧飽和度、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓、中心靜脈壓以及心輸出量。術(shù)中定期采血行動(dòng)脈血?dú)夥治?；持續(xù)監(jiān)測(cè)體溫，維持中心溫度在35.5 ℃～37 ℃，用于肌松監(jiān)測(cè)的前臂溫度高于32 ℃；監(jiān)測(cè)每小時(shí)尿量，維持尿量＞1 mL/（kg·h）。

采用TOF-Watch肌松監(jiān)測(cè)儀（Organon 公司，愛(ài)爾蘭），通過(guò)對(duì)前臂尺神經(jīng)進(jìn)行4個(gè)成串刺激（train-of-four，TOF），觀察拇內(nèi)收肌的肌顫搐變化。刺激電流強(qiáng)度為40～60 mA，刺激頻率為2 Hz，每組刺激間隔時(shí)間為15 s。麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中，待患兒意識(shí)消失后，啟動(dòng)肌松監(jiān)測(cè)儀。隨后靜脈注射順阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，即3倍ED95（95%的有效藥物劑量），待T1達(dá)最大抑制程度時(shí)，行氣管插管。當(dāng)T1恢復(fù)至3%時(shí)，開(kāi)始泵注順阿曲庫(kù)銨2 μg/（kg·min），通過(guò)調(diào)節(jié)藥物泵注速率，維持肌松抑制程度在90%～95%之間。當(dāng)膽道縫合結(jié)束時(shí)，停止使用七氟烷。腹膜縫合結(jié)束后，停止使用順阿曲庫(kù)銨。手術(shù)結(jié)束后患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)一步監(jiān)測(cè)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)患兒的生理指標(biāo)并記錄無(wú)肝前期、無(wú)肝期以及新肝期的輸血量、尿量、體溫和pH 值。記錄首劑量順阿曲庫(kù)銨的起效時(shí)間、TOF 無(wú)反應(yīng)期時(shí)間、輸注順阿曲庫(kù)銨總量；觀察停藥后患者的肌松恢復(fù)情況，包括T1從10%恢復(fù)至25%的時(shí)間、恢復(fù)指數(shù)（T1從25%恢復(fù)至75%的時(shí)間）、4 個(gè)成串刺激比值（TOFr）=0.9 的時(shí)間；同時(shí)記錄肝移植術(shù)中各時(shí)段（無(wú)肝前期、無(wú)肝期和新肝期）手術(shù)時(shí)間以及順阿曲庫(kù)銨的平均輸注速率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用GraphPad Prism 8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料以±s表示，肝移植術(shù)中不同時(shí)段監(jiān)測(cè)指標(biāo)的比較采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

平均順阿曲庫(kù)銨總量為（4.71±2.16）mg，平均輸注速率為（1.37±0.46）μg/（kg·min）。術(shù)中無(wú)肝前期、無(wú)肝期以及新肝期的順阿曲庫(kù)銨平均輸注速率分別為（1.54±0.53）、（1.30±0.44）、（1.20±0.40）μg/（kg·min），呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.110）。

無(wú)肝期的持續(xù)時(shí)間較無(wú)肝前期和新肝期明顯縮短（均P=0.000）；無(wú)肝期的患兒體溫較無(wú)肝前期和新肝期低（P=0.036，P=0.023）；無(wú)肝期的出血量顯著少于無(wú)肝前期和新肝期（均P=0.001）；無(wú)肝前期的動(dòng)脈血pH 值與無(wú)肝期和新肝期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，P=0.016）；術(shù)中輸血量在不同時(shí)段之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；新肝期的每小時(shí)尿量較無(wú)肝前期和無(wú)肝期明顯增加（均P=0.000）（表1）。

表1 肝移植術(shù)中不同時(shí)段監(jiān)測(cè)指標(biāo)的比較（±s，n=16）Tab 1 Comparison of monitor data at different stages of surgery（±s，n=16）

表1 肝移植術(shù)中不同時(shí)段監(jiān)測(cè)指標(biāo)的比較（±s，n=16）Tab 1 Comparison of monitor data at different stages of surgery（±s，n=16）

Note: Note: ①P=0.000, ②P=0.036, ③P=0.023, ④P=0.001,compared with an-hepatic phase; ⑤P=0.002, ⑥P=0.016, compared with paleo-hepatic period; ⑦P=0.000,compared with neo-hepatic phase.

Neo-hepatic phase 168±47.94①36.71±0.89③71.25±30.08④7.36±0.06⑥87.50±71.88 12.24±4.82 Index Duration/min Temperature/℃Bleeding volume/mL Blood pH Blood transfusion volume/mL Urine volume/mL·kg-1·h-1 Paleo-hepatic phase 195.2±50.77①36.6±0.69②77.50±24.08④7.32±0.07 40.00±47.06 5.21±4.41⑦An-hepatic phase 45.38±7.80 35.96±0.79 45.56±8.51 7.37±0.03⑤59.38±41.71 5.96±4.35⑦

順阿曲庫(kù)銨首劑量起效時(shí)間為（242.63±46.74）s，TOF無(wú)反應(yīng)期為（34.02±7.71）min；T1 從10%恢復(fù)至25%時(shí)間為（12.80±3.49）min，恢復(fù)指數(shù)為（15.12±4.59）min，TOFr=0.9的時(shí)間為（40.27±7.03）min。

3 討論

肝臟在羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨等一些甾體類非去極化肌松藥的代謝中起著非常重要的作用。我們之前的研究［4］發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒活體肝移植術(shù)中，羅庫(kù)溴銨的起效時(shí)間和肌松恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，羅庫(kù)溴銨的需要量在無(wú)肝期降低34%。非去極化肌松藥順阿曲庫(kù)銨在體內(nèi)80%通過(guò)Hofmann 降解反應(yīng)代謝，這是一種不依賴器官功能的降解方式。但研究發(fā)現(xiàn)在肝臟疾病中，其藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)仍然可能發(fā)生改變［2-3］。ShangGuan 等［5］、Meakin等［6］及溫小林［7］研究發(fā)現(xiàn)，肝功能正常的嬰幼兒，使用0.15 mg/kg 順阿曲庫(kù)銨，其起效時(shí)間分別為140、120 及114 s。而本研究結(jié)果顯示，起效時(shí)間為240 s，表明在肝功能障礙嬰幼兒中，順阿曲庫(kù)銨起效時(shí)間顯著延長(zhǎng)。肝功能異常嬰幼兒存在不同程度的低蛋白血癥和腹水，這可能使順阿曲庫(kù)銨在該類患者中出現(xiàn)初始劑量的“阻抗”效應(yīng)，導(dǎo)致藥物的起效時(shí)間延長(zhǎng)。周潔等［8］同樣發(fā)現(xiàn)，行活體肝移植術(shù)嬰幼兒中（肝功能B 級(jí)/C 級(jí)），順阿曲庫(kù)銨的起效時(shí)間延長(zhǎng)至346 s。該結(jié)果與本研究中起效時(shí)間延長(zhǎng)的程度不一致，可能與初始劑量的大小、肝功能異常的嚴(yán)重程度以及麻醉用藥等不同有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒肝移植術(shù)中，連續(xù)輸注順阿曲庫(kù)銨后，藥物的肌松恢復(fù)時(shí)間與肝功能正常的相同年齡患兒（肌松恢復(fù)時(shí)間為11～15 min）［9-10］比較，未見(jiàn)明顯延長(zhǎng)，提示肝功能障礙對(duì)順阿曲庫(kù)銨的肌松作用消退無(wú)明顯影響。這可能與順阿曲庫(kù)銨在體內(nèi)的Hofmann 降解代謝相關(guān)，體溫和pH 值是影響其代謝速率的主要因素，而新肝期患兒的體溫和pH 值都在正常范圍之內(nèi)。同時(shí)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)輸注順阿曲庫(kù)銨后，肌松的恢復(fù)指數(shù)與周潔等［8］在膽道閉鎖嬰幼兒肝移植研究中單次給藥的恢復(fù)指數(shù)（13～16 min）無(wú)明顯差異。這表明在肝功能異?；純褐校槹⑶鷰?kù)銨的恢復(fù)特性同樣不受單次靜脈注射劑量和連續(xù)輸注時(shí)間的影響［11］。

朱宇麟等［12］發(fā)現(xiàn)，在成人活體肝移植術(shù)中，順阿曲庫(kù)銨的用量在3個(gè)不同時(shí)段基本保持不變。本研究觀察了七氟烷和舒芬太尼麻醉期間，順阿曲庫(kù)銨在嬰幼兒肝移植術(shù)3個(gè)不同時(shí)段的平均用量變化，結(jié)果顯示出下降的趨勢(shì)。在肝移植過(guò)程中，一些肝外因素，如低溫［13］、失血［14］、腎功能異常等，均會(huì)影響順阿曲庫(kù)銨的用量。本研究中，順阿曲庫(kù)銨的平均速率在無(wú)肝期和新肝期較無(wú)肝前期稍有下降，可能與無(wú)肝前期出血較多，無(wú)肝期和新肝早期的體溫下降等有關(guān)。

綜上所述，終末肝病患兒行活體肝移植術(shù)時(shí)，使用0.15 mg/kg 順阿曲庫(kù)銨誘導(dǎo)時(shí)，應(yīng)在用藥4 min 后進(jìn)行氣管插管。在麻醉維持階段， 3 個(gè)不同時(shí)段的肌松藥用量基本不變，以1.4 μg/（kg·min）的順阿曲庫(kù)銨輸注能提供滿意的麻醉效果。

參·考·文·獻(xiàn)

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