李 濤， 陳 皓

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 肝移植中心，上海 200025）

肝硬化是導(dǎo)致門靜脈高壓癥 (portal hypertension，PHT)最常見的原因，其中約90%的肝硬化病人會(huì)出現(xiàn)PHT，而PHT是導(dǎo)致肝硬化病人死亡的主要原因之一[1]。門靜脈壓力梯度(portal pressure gradient,PPG)超過 5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，提示存在PHT。肝硬化時(shí)，PPG可用間接測(cè)量的肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient,HVPG)來替代[2]。當(dāng) HVPG≥10 mmHg，會(huì)出現(xiàn) PHT的各種并發(fā)癥，包括腹水、食管胃底靜脈曲張及肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)等。這意味著肝硬化進(jìn)入失代償階段，肝硬化PHT血流動(dòng)力學(xué)臨床關(guān)聯(lián)見圖1[3]。肝硬化失代償病人出現(xiàn)PHT并發(fā)癥者平均生存時(shí)間不足2年[4]。區(qū)別于非肝硬化PHT，肝硬化PHT(cirrhotic PHT,CPHT)的病因雖有不同，但其導(dǎo)致的終末期肝病臨床癥狀與轉(zhuǎn)歸卻基本相同。經(jīng)半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，目前肝移植治療終末期肝病已取得良好的效果，術(shù)后病人1年生存率可達(dá)90%，5年生存率達(dá)77%，病人生存質(zhì)量也明顯提高[5]。肝移植可從病因上徹底治愈肝硬化，是CPHT最有效的治療方法。

圖1 肝硬化PHT血流動(dòng)力學(xué)臨床關(guān)聯(lián)圖[3]

CPHT的肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)

由于供肝短缺、高昂的治療費(fèi)用以及肝移植本身固有的風(fēng)險(xiǎn)使得肝移植并不能作為CPHT的一線治療手段，因此，選擇肝移植治療CPHT時(shí)，手術(shù)時(shí)機(jī)的把握尤為重要。確定病人的肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)必須權(quán)衡移植的固有風(fēng)險(xiǎn)(包括手術(shù)、疾病復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期免疫抑制等)與病人可能的獲益，是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)效益分析過程。肝硬化病人目前常用的兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分與終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評(píng)分。未行肝移植的Child C級(jí)(CTP≥10分)肝硬化和曲張靜脈出血的病人5年生存率約25%，而行肝移植的病人可達(dá)70%～75%[6]。即便是CTP＜10分的肝硬化病人，肝移植術(shù)后5年生存率也高于未行肝移植的病人[7]。與CTP評(píng)分相比，MELD評(píng)分能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)病人3個(gè)月生存率，因此被廣泛應(yīng)用于器官移植分配系統(tǒng)。MELD評(píng)分＜9分的肝硬化病人3個(gè)月死亡率為1.9%，而＞40分的病人死亡率則高達(dá)71.3%[8]。低鈉血癥是肝硬化病人中普遍存在的問題之一，其嚴(yán)重程度反映肝硬化的嚴(yán)重程度[9]。因此，目前把血鈉值也納入MELD評(píng)分。MELD-Na評(píng)分＜6分的病人與＞40分的病人相比，3個(gè)月死亡率分別為7%比90%[10]。CTP評(píng)分包含PHT的常見并發(fā)癥，如腹水及肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)，但MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分中并未體現(xiàn)PHT的并發(fā)癥。因此，在器官分配中使用MELD系列評(píng)分系統(tǒng)可能會(huì)低估移植等待名單中PHT病人的風(fēng)險(xiǎn)，從而延長(zhǎng)其等待時(shí)間，增加等待期病人的死亡率和移除率(因病情進(jìn)展不適合行肝移植而從等待名單中移除的概率)。這些PHT的嚴(yán)重并發(fā)癥作為肝移植的適應(yīng)證應(yīng)予以MELD評(píng)分之外的額外考慮，以縮短病人在移植系統(tǒng)中的等待時(shí)間，但目前尚缺乏針對(duì)PHT的可靠評(píng)估模型。因此，目前CPHT的肝移植時(shí)機(jī)通常為MELD評(píng)分≥15分；肝功能失代償和(或)出現(xiàn)PHT嚴(yán)重并發(fā)癥[11]。

PHT并發(fā)癥與肝移植指征

一、食管胃底靜脈曲張

一旦診斷為肝硬化，30%的代償期病人與60%的失代償期病人存在食管胃底曲張靜脈[12]。沒有曲張靜脈的肝硬化病人每年靜脈曲張發(fā)生率約8%。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，高達(dá)90%的肝硬化病人最終出現(xiàn)靜脈曲張。確診曲張靜脈后，第1年有10%～30%的破裂風(fēng)險(xiǎn)[13]。PHT導(dǎo)致食管胃底曲張靜脈破裂出血是CPHT病人的主要死亡原因。當(dāng)HVPG＞12 mmHg，曲張靜脈易破裂出血[4]。盡管在過去的十幾年間，曲張靜脈出血的治療有很大進(jìn)展，但第一次曲張靜脈出血6周的平均住院死亡率仍高達(dá)20%[14]。如不采取預(yù)防措施，發(fā)生第一次曲張靜脈出血后再出血的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60%[15]。肝移植是CPHT合并曲張靜脈出血的有效治療方法。我國(guó)肝移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)表明，因PHT食管胃底曲張靜脈破裂出血而行肝移植的非腫瘤病人3年總體生存率為 80.1%[16]。Iwatsuki等[6]研究證實(shí)，肝功能 Child評(píng)分C級(jí)合并消化道出血的病人，肝移植術(shù)后5年生存率明顯高于其他治療手段。因此，對(duì)于經(jīng)藥物治療、內(nèi)鏡治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)以及分流或斷流術(shù)后，仍反復(fù)出血的病人，應(yīng)行肝移植治療。

二、門靜脈高壓性胃病

門靜脈高壓性胃病 (portal hypertension gastropathy,PHG)是由胃黏膜毛細(xì)血管充血引起，內(nèi)鏡特征是黏膜彌漫性馬賽克征，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)紅斑，導(dǎo)致慢性胃腸道出血，從而發(fā)生嚴(yán)重缺鐵性貧血[17]。治療主要包括使用β受體拮抗劑和補(bǔ)充鐵。內(nèi)鏡治療對(duì)PHG沒有明顯效果。TIPS及外科分流手術(shù)有一定的療效[18]。如病人經(jīng)上述治療仍無法控制出血，或因長(zhǎng)期慢性出血導(dǎo)致難治性貧血，應(yīng)行肝移植治療。Akatsu等[19]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷為PHG的19例病人，肝移植術(shù)后PHG均自行消退，其中1例為重度PHG病人。

三、HE

HE是晚期肝病病人重要的臨床階段，預(yù)示病情惡化[20]。肝硬化病人發(fā)生嚴(yán)重HE，僅在第1年的死亡率就超過50%[21]。部分病人因門體分流手術(shù)或TIPS治療后而反復(fù)出現(xiàn)HE。Lucidi等[22]研究表明，MELD評(píng)分會(huì)低估先前有HE發(fā)作病人的近期死亡率。有明確HE發(fā)作病人的MELD評(píng)分增加7分能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)病人半年內(nèi)死亡率。HE病人肝移植后5年生存率達(dá)70%以上[23]，且HE相關(guān)的認(rèn)知障礙為可逆[24]。因此，對(duì)于經(jīng)積極治療后仍有反復(fù)HE發(fā)作、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的CPHT病人，應(yīng)行肝移植治療。對(duì)部分門體分流手術(shù)引起的HE病人，肝移植術(shù)中還需處理分流道，否則術(shù)后HE仍會(huì)反復(fù)。

四、難治性腹水

肝硬化腹水形成的核心原因是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的外周動(dòng)脈擴(kuò)張，PHT導(dǎo)致的病理生理失調(diào)參與其中[25]。病人在診斷為肝硬化后的10年內(nèi)，70%出現(xiàn)腹水[26]，其中高達(dá)11.4%的病人進(jìn)展為難治性腹水[27-28]。難治性腹水病人的1年死亡率接近50%[29]，平均生存期不超過6個(gè)月[30]。因此，肝硬化病人一旦發(fā)生難治性腹水，應(yīng)盡早行肝移植治療。Somsouk等[31]研究表明，如CPHT病人存在難治性腹水，在肝移植評(píng)分時(shí)應(yīng)將MELD評(píng)分增加4.7分，MELD-Na評(píng)分增加3.5分，以縮短移植等待時(shí)間。由于導(dǎo)致肝硬化腹水形成的血液動(dòng)力學(xué)和腎臟生理功能異常需一定時(shí)間才能完全恢復(fù)，因此，病人腹水可能會(huì)在移植術(shù)后持續(xù)3～4個(gè)月。病人需繼續(xù)堅(jiān)持低鈉飲食和適當(dāng)利尿，直到腹水消除[32]。

五、HRS

HRS在肝硬化失代償病人中的發(fā)生率約4%，1年累積發(fā)生率為18%，5年為39%[33]。大部分HRS病人合并PHT。HRS常見的誘發(fā)因素包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、大量放腹水而未補(bǔ)充血漿以及胃腸道出血[34]。113的自發(fā)性腹膜炎病人會(huì)進(jìn)展出現(xiàn)HRS[33]。其中HRS-1型和HRS-2型中位生存期分別為1.0個(gè)月和6.7個(gè)月[35-36]。HRS肝移植后76%～80%的病人腎功能可以恢復(fù)[37-38]。但預(yù)測(cè)肝移植后受損腎功能的恢復(fù)和恢復(fù)的程度具有挑戰(zhàn)性，因很難準(zhǔn)確評(píng)估先前存在的合并癥、未被識(shí)別的固有腎臟疾病、圍術(shù)期事件和免疫抑制對(duì)肝移植后腎功能的影響程度[39]?？紤]到CPHT病人一旦出現(xiàn)HRS，病情進(jìn)展將非常迅速，所以應(yīng)盡早行肝移植手術(shù)，部分病人可能還需肝腎聯(lián)合移植[39-40]。

六、肝肺綜合征

有4%～47%的肝硬化病人和4%～32%肝移植術(shù)后合并肝肺綜合征 (hepatopulmonary syndrome,HPS)[41]。合并嚴(yán)重HPS的肝硬化病人平均生存期約10個(gè)月，其死亡風(fēng)險(xiǎn)是肝移植等待名單中其他病人的2倍[42]。與無HPS的肝硬化病人相比，合并HPS病人肝移植術(shù)后會(huì)延長(zhǎng)重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間，增加治療費(fèi)用和死亡風(fēng)險(xiǎn)[43]。Schenk等[44]報(bào)道肝硬化病人移植前合并HPS是獨(dú)立的高死亡率預(yù)后因素，合并HPS的肝硬化病人平均生存期低于不合并HPS的病人(10.6個(gè)月比40.8個(gè)月)，合并HPS的病人隨訪2.5年內(nèi)總死亡率為63%。肝移植是治愈HPS的唯一方法。氧分壓＜60 mmHg的HPS病人應(yīng)及時(shí)肝移植。移植可使病人的氧合在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常，且移植生存率與無HPS的病人相似[45-46]。但嚴(yán)重缺氧的HPS病人(氧分壓＜45 mmHg)可增加移植術(shù)后死亡率，手術(shù)需謹(jǐn)慎。

七、門靜脈性肺動(dòng)脈高壓

門靜脈性肺動(dòng)脈高壓 (portopulmonary hypertension,POPH)在肝移植病人中發(fā)病率為5.3%～8.5%[47]，其發(fā)生可能與PHT病人循環(huán)中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、激素和細(xì)胞因子水平等有關(guān)[48]。合并中、重度POPH的CPHT病人，術(shù)中或術(shù)后極易發(fā)生右心衰竭，增加圍術(shù)期死亡率，部分病人可能需要聯(lián)合體外膜肺氧合 (extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療。因此，POPH在肝移植中常作為禁忌證來考慮。Swanson等[49]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，POPH病人在未接受治療的情況下，第1年內(nèi)54%死亡，5年生存率僅14%，而接受內(nèi)科治療和同時(shí)接受內(nèi)科治療及肝移植的病人5年生存率分別增加到45%和67%。Krowka等[50]研究發(fā)現(xiàn)，平均肺動(dòng)脈壓 (mean pulmonary artery pressure，mPAP)＞50 mmHg和36～49 mmHg的POPH病人肝移植后死亡率分別為100%和50%。國(guó)際肝移植協(xié)會(huì)實(shí)踐指南中推薦，合并輕度POPH的肝移植病人術(shù)前無需治療；中度POPH病人需藥物治療并證實(shí)治療有效，肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改善后施行肝移植；重度POPH則是肝移植的絕對(duì)禁忌證[51]。因此，建議所有肝移植病人術(shù)前均需行經(jīng)胸或食管超聲心動(dòng)圖檢查，以詳細(xì)評(píng)估右心功能和收縮期肺動(dòng)脈壓[52]。對(duì)于收縮期肺動(dòng)脈壓≥50 mmHg或存在右心肥厚、擴(kuò)張或功能失調(diào)的病人應(yīng)進(jìn)一步行右心導(dǎo)管檢查[47]。

CPHT的肝移植“橋接”治療

在肝移植時(shí)代，針對(duì)PHT并發(fā)癥進(jìn)行的TIPS、斷流術(shù)、分流術(shù)以及脾切除等傳統(tǒng)外科治療方法，均可看作肝移植前的“橋接”治療。TIPS用于治療曲張靜脈出血、難治性腹水或HRS，具有微創(chuàng)的特點(diǎn)，可用于肝功能Child C級(jí)病人。有報(bào)道TIPS還可糾正低氧，有利于逆轉(zhuǎn)HPS[53]。雖然隨著新型覆膜支架的應(yīng)用，支架狹窄或阻塞的發(fā)生率下降，并可通過調(diào)整支架的直徑來控制HE的發(fā)生，但肝臟會(huì)因分流而喪失部分或全部門靜脈血供，可能加速肝衰竭的發(fā)生。TIPS作為肝移植“橋接”治療，放置的支架不宜延伸至門靜脈主干過長(zhǎng)。位置不當(dāng)可增加肝移植時(shí)門靜脈解剖難度或造成門靜脈內(nèi)膜損傷。斷流術(shù)與分流術(shù)的術(shù)式繁多，但作為肝移植的“橋接”手術(shù)應(yīng)盡量減少對(duì)第一肝門結(jié)構(gòu)的破壞，以避免對(duì)后續(xù)肝移植手術(shù)的影響。一項(xiàng)比較TIPS與分流術(shù)治療曲張靜脈出血效果的薈萃分析表明，病人分流術(shù)后2年、5年生存率均高于TIPS，且再出血率、HE發(fā)生率均低于TIPS[54]。目前分流術(shù)多推薦遠(yuǎn)端脾腎分流術(shù)。該術(shù)式即可有效控制曲張靜脈出血，又不會(huì)對(duì)后續(xù)肝移植手術(shù)造成過大影響。但也有報(bào)道術(shù)后門靜脈血栓 (portal vein thrombosis,PVT)的發(fā)生率高達(dá)6%[7]。斷流術(shù)雖不破壞門靜脈系統(tǒng)，但其術(shù)后導(dǎo)致的致密粘連會(huì)增加術(shù)中出血。該術(shù)式多合并脾切除術(shù)，術(shù)后PVT發(fā)生率高達(dá)20%[55]。

關(guān)于PVT

PVT并不是肝移植的絕對(duì)禁忌證，但廣泛的PVT對(duì)肝移植仍存在技術(shù)上的挑戰(zhàn)[56]。肝硬化代償期病人PVT的發(fā)生率約1%，而等待肝移植的肝硬化失代償期病人PVT發(fā)生率則高達(dá)8%～25%[57]。CPHT時(shí)門靜脈血流變慢，這是PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。PVT形成，又進(jìn)一步加劇PHT，并促使肝功能進(jìn)一步惡化。一項(xiàng)納入2 436例肝硬化病人的薈萃分析表明，PVT與病人死亡率和腹水增加密切相關(guān)[58]。PVT還增加肝硬化病人急性曲張靜脈出血治療的失敗風(fēng)險(xiǎn)[59]。對(duì)于合并PVT的CPHT病人，肝移植手術(shù)中需根據(jù)血栓的Yerdel分級(jí)作相應(yīng)處理。Ⅰ～Ⅲ級(jí)血栓可行血栓切除或血栓內(nèi)膜剝脫[60]。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)門靜脈血流不足，可采用結(jié)扎門靜脈側(cè)支、門靜脈動(dòng)脈化、間置血管等處理[56]。對(duì)Ⅳ級(jí)血栓，應(yīng)盡可能利用粗大的曲張靜脈、冠狀靜脈或左腎靜脈建立符合生理的門靜脈血流，而非生理的門靜脈血流恢復(fù)，如門腔半轉(zhuǎn)位不能降低門靜脈壓力[56]。合并廣泛PVT的肝移植病人與部分血栓相比，術(shù)后30 d內(nèi)死亡率增加[61]。對(duì)這部分病人，理論上多臟器移植(如肝和小腸)是恢復(fù)門靜脈生理性血流和降低門靜脈壓力的最好選擇。報(bào)道1、3、5年生存率分別為80%、72%、72%[62]。

結(jié) 語

肝移植是治愈CPHT的唯一方法。但受供肝短缺的限制，目前只有病人在MELD評(píng)分≥15分或肝功能失代償和(或)合并PHT并發(fā)癥時(shí)才行肝移植。在以MELD評(píng)分為基礎(chǔ)的器官分配體系下，有些PHT并發(fā)癥被嚴(yán)重低估，因此需進(jìn)一步優(yōu)化該特殊病癥下的器官分配策略。雖然，活體肝移植的實(shí)施可彌補(bǔ)部分器官來源不足，使CPHT病人有望更早獲得肝移植機(jī)會(huì)，但由于成人活體肝移植的技術(shù)要求高、捐獻(xiàn)者存在潛在的死亡風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后更多的并發(fā)癥發(fā)生等，因此更需審慎選擇與評(píng)估?，F(xiàn)階段CPHT的活體肝移植手術(shù)適應(yīng)證應(yīng)遵循本文相同的指征。