王曉霞，徐小娜

（咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽 712000）

吡咯烷類結(jié)構(gòu)單元常見于化學(xué)藥物、生物活性物質(zhì)、精細(xì)化學(xué)品[1-5]等分子結(jié)構(gòu)中，在有機(jī)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建中具有廣泛的應(yīng)用。吡咯烷酮衍生物及各種取代的吡咯烷衍生物是重要的化學(xué)合成原料及中間體，如促進(jìn)智力發(fā)育藥物吡拉西坦（Piracetam）[6]、急性骨髓性白血病治療藥物艾伏尼布（Ivosidenib）[7]、廣譜性蛋白激酶抑制劑米哚妥林（Midostaurin）[8]、預(yù)防癌癥化療術(shù)后惡心嘔吐藥物羅拉吡坦（Rolapitant）[9]、抑制血糖作用的特力利汀（Teneligliptin）[10]、多發(fā)性骨髓瘤治療藥物來那度胺（Lenalidomide）[11]、抗菌作用的多尼培南（doripenem）[12]中都含有吡咯烷結(jié)構(gòu)片段。吡咯烷酮及各種取代吡咯烷衍生物作為重要的化學(xué)中間體具有一定的開發(fā)價值。本文開發(fā)了3-硝基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（1）的合成，并優(yōu)化其合成工藝，為吡咯烷類物質(zhì)的工藝優(yōu)化、路線改造、新物質(zhì)開發(fā)及藥物研發(fā)提供一定參考。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AV400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo) 德國Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源）（美國Waters公司）；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-Ш循環(huán)水式多用真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）。

鹽酸羥胺（NH2OH·HCl）、過氧化脲（UHP）、三氟乙酸酐（TFAA），百靈威科技有限公司；柱層析硅膠（300～400目 青島海洋化工廠）；Na2HPO4、NaHCO3、乙腈、乙醇等其他試劑均為市售分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 合成路線 以1-Boc-吡咯烷酮（2）為原料，在NaHCO3做堿的條件下與鹽酸羥胺發(fā)生氨肟化反應(yīng)，得1-Boc-3-吡咯烷酮肟（3），化合物（3）在三氟乙酸酐存在下，經(jīng)過氧化脲（UHP）氧化反應(yīng)可得目的物3-硝基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（1），合成路線見圖1。

圖1 3-硝基吡咯烷-1-Boc的合成路線Fig.1 Synthetic route for 3-nitropyrrolian-1-Boc

1.2.2 合成方法

（1）1-Boc-3-吡咯烷酮肟（3）的合成 在10L反應(yīng)釜中加入4L EtOH，1-Boc-吡咯烷酮（2）（685g,3.7mol），混合均勻后加入NaHCO3（466g,5.55mol），黃色溶液變?yōu)榘咨珳啙嵋海尤隢H2OH·HCl（283g,4.07mol），升溫至60℃，反應(yīng)過夜；TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，減壓濃縮除EtOH溶劑，加EA，抽濾除去白色固體，濾液加H2O萃?。?L），有機(jī)相用飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，得白色固體729g,收率98.5%。1H NMR（CDCl3,400MHz）：8.800～8.825（br,1H），4.024～4.117（dd,2H）,3.565～3.588（dd,2H）,2.668～2.776（m,2H）,1.456（s,9H）。

（2）3-硝基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（1）的合成 在3L三口瓶中加UHP（345g,3.75mol）,乙腈（800mL），在N2保護(hù)下，用干冰丙酮浴控溫在-10～0℃，滴加三氟乙酸酐TFAA（692g,3.3mol）的乙腈溶液（1.2L）,體系澄清呈淡黃色，備用。在另一個10L反應(yīng)釜中加入化合物2（300g，1.5mol），乙腈1.8L，Na2HPO4（1064g，7.49mol），N2保護(hù)，升溫至60℃。將UHP體系緩慢滴加至化合物2體系中，邊滴加邊反應(yīng),TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，加水降溫（6L）,乙酸乙酯萃?。?L×2），有機(jī)相用飽和NaHCO3調(diào)pH值為7，再經(jīng)飽和Na2S2O3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，有機(jī)相減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析（PE∶EA=5∶1）純化得白色固體193g，收率60%。1H NMR（CDCl3，400MHz）：4.964～5.023（m,1H）,4.019～4.062（m,1H）,3.686～3.751（m,1H）,3.521～3.569（m,1H）,2.558～2.578（m,1H）,2.282～2.330（m,1H）,1.450（s,9H）。ESI-MS（m/z）:161.0[M-56]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比n鹽酸羥胺∶n2對化合物（3）收率的影響

1-Boc-吡咯烷酮（2）和鹽酸羥胺經(jīng)肟化反應(yīng)制備化合物（3），按照1.2.2第一步反應(yīng)條件，在其他條件不變的情況下，考察了反應(yīng)物料比，即n鹽酸羥胺:n2對化合物（3）收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對化合物（3）收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of compound 3

由表1可知，當(dāng)物料比n鹽酸羥胺∶n2=1.0∶1時，產(chǎn)物收率為88.5%。提高鹽酸羥胺的用量，收率有所升高，當(dāng)n鹽酸羥胺∶n2=1.1∶1時，收率可高達(dá)到98.5%，反應(yīng)基本完全，繼續(xù)增大羥胺用量，結(jié)果變化不大?？紤]到反應(yīng)完全及試劑節(jié)約化，因而適宜的物料比為n鹽酸羥胺∶n2=1.1∶1。

2.2 反應(yīng)溫度對化合物（3）收率的影響

反應(yīng)溫度對羥肟化反應(yīng)有較明顯的影響。按照1.2.2節(jié)第一步操作方法，固定n鹽酸羥胺∶n2=1.1∶1，及其他條件不變的前提下，考察反應(yīng)溫度對化合物（3）收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對化合物（3）收率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield of compound 3

由表2可看出，當(dāng)反應(yīng)溫度為40℃時，收率為48.8%，溫度為60℃時收率較高，繼續(xù)升高溫度，收率反而有所下降?？赡苁且驗?，溫度升高反應(yīng)速率加快，低溫時反應(yīng)不完全，溫度過高又對產(chǎn)物有所破壞。因而適宜的反應(yīng)溫度確定為60℃。

2.3 物料比n UHP∶n3對產(chǎn)物（1）收率的影響

第二步氧化反應(yīng)中，UHP作為氧化劑，其用量對反應(yīng)有重要影響，按照1.2.2節(jié)第二步操作方法，在其他條件固定不變的前提下，考察了物料比nUHP∶n3對產(chǎn)物（1）收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 物料比n UHP∶n3對產(chǎn)物（1）收率的影響Tab.3 Effect of mole ratio on the yield of compound 1

由表3可知，UHP用量對反應(yīng)有較明顯影響，氧化劑用量較低，反應(yīng)不完全，隨著UHP用量增大，收率有明顯提高，可能是因為氧化劑體系UHP/TFAA相對不穩(wěn)定，需加入過量的UHP以保證足夠量的活性氧化劑參與反應(yīng)。由此單因素水平反應(yīng)可看到，在nUHP∶n3=2.5∶1時，收率較好，繼續(xù)增大用量，作用不顯著。因此，選定nUHP∶n3=2.5∶1為適宜的物料比。

2.4 溶劑種類對產(chǎn)物（1）收率的影響

第二步氧化反應(yīng)中，用到了較多試劑參與和調(diào)節(jié)反應(yīng)，如有機(jī)酸和無機(jī)鹽，體系的溶解情況對反應(yīng)有一定影響，因此，考察了溶劑種類對產(chǎn)物（1）收率的影響。按照1.2.2節(jié)第二步操作方法，在滴加反應(yīng)溫度為60℃等其他條件固定不變的前提下，考察了溶劑種類對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表4。

表4 溶劑種類對產(chǎn)物（1）收率的影響Tab.4 Effect of solvent on the yield of compound 1

由表4可知，用乙腈作溶劑，結(jié)果相對較理想，用氯仿和1,2-二氯乙烷作溶劑，產(chǎn)物收率較低?？赡苁且驗橐译鎸τ袡C(jī)物及無機(jī)鹽均有相對較好的溶解度，同時極性、揮發(fā)度以及可到達(dá)的溫度滿足反應(yīng)的需求，所以，選擇乙腈作為此步的反應(yīng)溶劑。

2.5 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物（1）收率的影響

第二步氧化反應(yīng)中，邊滴加邊反應(yīng)，反應(yīng)活性較強(qiáng)，為放熱型反應(yīng)，反應(yīng)溫度影響產(chǎn)物收率。以乙腈為溶劑，其他條件按照1.2.2節(jié)第二步操作方法，在此條件下，考察了滴加時反應(yīng)溫度對結(jié)果的影響，見表5。

表5 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物（1）收率的影響Tab.5 Effect of reaction temperature on the yield of compound 1

由表5可知，隨著溫度的升高，產(chǎn)物收率升高，到接近乙腈沸點溫度80℃時，收率達(dá)60.0%。說明在穩(wěn)定控制的情況下，升高反應(yīng)溫度對反應(yīng)有利，但溫度不宜再高，過高反應(yīng)將不易控制。因此，選擇控制在80℃下滴加氧化劑體系進(jìn)行反應(yīng)。

3 結(jié)論

以1-Boc-吡咯烷酮（2）為原料，在NaHCO3做堿的條件下與鹽酸羥胺發(fā)生氨肟化反應(yīng)，得1-Boc-3-吡咯烷酮肟（3），化合物（3）在三氟乙酸酐存在下，經(jīng)過氧化脲（UHP）氧化，可得目標(biāo)化合物3-硝基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（1）。結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和LCMS表征確證。

優(yōu)化了反應(yīng)條件：第一步肟化反應(yīng)中，物料比為n羥胺鹽酸鹽∶n1-Boc-3-吡咯烷酮=1.1∶1，反應(yīng)溫度60℃；第二步氧化反應(yīng)中，物料比nUHP∶n3=2.5∶1，溶劑用乙腈，反應(yīng)溫度80℃。在優(yōu)化條件下，氨肟化反應(yīng)的最高收率達(dá)98.5%，氧化反應(yīng)收率可達(dá)60%，總收率59.1%。此法合成途徑簡潔、條件溫和、產(chǎn)品質(zhì)量好、總收率高。該方法為此類物質(zhì)的合成提供了一種可參考的工藝。