袁銳，安月鵬，閆景東，楊素清，周妍妍

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，微生物感染因素在本病發(fā)生發(fā)展中占有重要地位[1]。研究表明，銀屑病群體中伴咽部及扁桃體炎癥者占90%以上，在銀屑病的誘因中感染占50%以上[2]。感染因素包括細(xì)菌、真菌、病毒等，尤其以鏈球菌及金黃色葡萄球菌等感染多見(jiàn)[3]。控制感染相關(guān)因素可在一定程度上減少銀屑病發(fā)生，緩解病情發(fā)展[4]。根據(jù)本課題組近年來(lái)對(duì)銀屑病“毒生”和“絡(luò)瘀”理論認(rèn)識(shí)及小鼠天然模型、皮損、血清學(xué)因子的研究基礎(chǔ)[5-6]，結(jié)合趙炳南[7]、王玉璽[8]等名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，本研究選擇具有解毒化瘀功效的秦艽丸，并以湯代丸，在增強(qiáng)藥物代謝的同時(shí)，利于觀察短期內(nèi)疾病及指標(biāo)變化?；阢y屑病血分辨證的特點(diǎn)，分證型觀察其對(duì)銀屑病皮損的影響，同時(shí)對(duì)C反應(yīng)蛋白（CRP）、前白蛋白（PA）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）5項(xiàng)關(guān)鍵感染參數(shù)進(jìn)行分析，探索不同證型關(guān)鍵感染參數(shù)隨皮損變化的動(dòng)態(tài)改善程度，為分析銀屑病誘發(fā)因素、衡量發(fā)病時(shí)間、判定證候分型、評(píng)價(jià)皮損嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1－12月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科門(mén)診的尋常型銀屑病患者300例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組148例和對(duì)照組152例。研究過(guò)程中共脫落8例（治療組3例、對(duì)照組5例），最終治療組145例、對(duì)照組147例完成研究。2組患者同證型的年齡、性別、本次病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查同意并備案（HZYLLKY201902705）。

表1 2組不同證型銀屑病患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[9]制定尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)。①皮損表現(xiàn)：紅色丘疹、斑丘疹、斑塊，上覆干燥銀白色鱗屑；②皮損形態(tài)：點(diǎn)滴型、錢(qián)幣型、地圖型、混合型；③皮損部位：可發(fā)生在身體各處，發(fā)生于頭部可見(jiàn)束狀發(fā)，發(fā)生于甲部可見(jiàn)頂針狀甲改變；④特殊體征：薄膜現(xiàn)象，點(diǎn)狀出血現(xiàn)象；⑤臨床分期：進(jìn)行期、靜止期、消退期。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《皮膚科分會(huì)銀屑病中醫(yī)治療專(zhuān)家共識(shí)（2017年版）》[10]制定尋常型銀屑病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。①血熱證：顏色鮮紅，鱗屑明顯，新皮疹不斷出現(xiàn)，發(fā)展迅速，瘙癢劇烈；伴心煩，便干，溲赤；舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈弦滑或數(shù)。②血燥證：顏色淡紅，鱗屑干燥，皸裂明顯；伴口干舌燥；舌質(zhì)淡，苔少或薄白，脈細(xì)或細(xì)數(shù)。③血瘀證：顏色黯紅，鱗屑較厚，反復(fù)發(fā)作；伴肌膚甲錯(cuò)，面色黧黑，女性月經(jīng)色黯或有血塊；舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔薄，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③依從性良好，能夠按要求完成本研究相關(guān)的分組、用藥、臨床資料采集等，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①膿皰型、關(guān)節(jié)型、紅皮病型銀屑病者；②合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、精神類(lèi)疾病、過(guò)敏性體質(zhì)者；③合并有影響銀屑病皮損指數(shù)判定的其他皮膚病者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤近1個(gè)月接受過(guò)其他內(nèi)服或外用藥物治療者；⑥正在參與其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.5 治療方法

治療組予秦艽丸。藥物組成：烏梢蛇30g，秦艽20g，苦參15g，漏蘆15g，黃連15g，黃芪15g，防風(fēng)10g，酒大黃5 g（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診草藥局）。將上藥以水浸泡后煎煮2次，取汁300 mL，分早晚2次餐后溫服。療程4周。

對(duì)照組予復(fù)方甘草酸苷片，主要成分為甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸，秋山片劑株式會(huì)社（日本）生產(chǎn)，衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司分裝，25 mg/片，批號(hào)20191107。每次2片，3次/d，餐后口服。療程4周。

2組可適量外用凡士林以保濕潤(rùn)膚，防止皮損干燥、脫屑及瘙癢等癥狀；治療期間忌食辛辣腥發(fā)之物，避風(fēng)寒，調(diào)情志，勿勞累。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 銀屑病皮損面積及嚴(yán)重指數(shù)

分別于治療前后對(duì)2組銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）[11]進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)皮損局部的紅斑、浸潤(rùn)、鱗屑及皮損面積的量化值，整體評(píng)價(jià)每名患者的分值。

1.6.2 關(guān)鍵感染參數(shù)

于治療前后抽取2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，置于普通試管和EDTA-2K抗凝管中，送檢至黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科。其中普通試管中的靜脈血經(jīng)分離血清后，采用生化分析儀檢測(cè)CRP、PA，采用生化熒光免疫定量分析儀檢測(cè)PCT，采用物理自然沉降法檢測(cè)ESR；抗凝管中的靜脈血采用血液分析儀檢測(cè)WBC。所有儀器均使用原裝配套試劑，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。分析不同證型患者各感染參數(shù)的差異性及治療前后各感染參數(shù)的變化情況，提取具有評(píng)價(jià)意義的關(guān)鍵感染參數(shù)進(jìn)行皮損指數(shù)的相關(guān)性研究。

1.6.3 關(guān)鍵感染參數(shù)與皮損指數(shù)的相關(guān)性

針對(duì)篩選出的某證型關(guān)鍵感染參數(shù)，將治療組和對(duì)照組視為整體，研究該證型所有患者治療前后皮損指數(shù)差值（ΔPASI）與治療前后關(guān)鍵感染參數(shù)差值（Δ關(guān)鍵感染參數(shù)）的相關(guān)性，采用雙變量回歸分析方法，描繪回歸曲線，計(jì)算相關(guān)系數(shù)，分析皮損指數(shù)與關(guān)鍵感染參數(shù)間的相關(guān)性。

1.6.4 安全性評(píng)價(jià)

檢測(cè)2組治療前后天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）水平，同時(shí)記錄可能出現(xiàn)的頭痛、眩暈、胸悶、失眠、惡心、腹瀉。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)皮膚科常見(jiàn)病診療指南》[12]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：PASI變化率≥90%；顯效：60%≤PASI變化率＜90%；有效：20%≤PASI變化率＜60%；無(wú)效：PASI變化率＜20%或?yàn)樨?fù)值。PASI變化率（%）＝（治療前PASI分值－治療后PASI分值）÷治療前PASI分值×100%。顯效率（%）＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性檢驗(yàn)采用雙變量回歸分析；檢驗(yàn)水平α取雙尾0.05。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療組血熱證、血燥證、血瘀證的顯效率分別為77.78%、63.16%、85.71%，均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 2組不同證型銀屑病患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后皮損指數(shù)比較

與本組治療前比較，治療組各證型及對(duì)照組血熱證、血燥證患者治療后PASI評(píng)分明顯下降（P＜0.05，P＜0.01）；與對(duì)照組同證型治療后比較，治療組各證型PASI評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 2組不同證型銀屑病患者PASI評(píng)分治療前后比較（±s，分）

表3 2組不同證型銀屑病患者PASI評(píng)分治療前后比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組同證型治療后 比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別 證型 例數(shù) 治療前 治療后 治療組 血熱證 72 11.38±2.37 4.58±1.51**## 血燥證 38 15.61±4.26 10.77±3.62*# 血瘀證 35 18.96±7.89 9.35±2.84**## 對(duì)照組 血熱證 70 12.52±3.10 8.64±2.78* 血燥證 39 15.20±5.08 12.23±5.66* 血瘀證 38 19.34±8.33 17.05±5.07

2.3 2組治療前后關(guān)鍵感染參數(shù)比較

2組治療前血熱證患者各關(guān)鍵感染參數(shù)（CRP、PA、PCT、WBC、ESR）與其他證型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。與本組治療前比較，治療組治療后血熱證患者各關(guān)鍵感染參數(shù)均明顯改善（P＜0.05，P＜0.01），且優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；2組治療后血燥證、血瘀證患者ESR水平均下降（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組不同證型銀屑病患者5項(xiàng)關(guān)鍵感染參數(shù)比較（±s）

表4 2組不同證型銀屑病患者5項(xiàng)關(guān)鍵感染參數(shù)比較（±s）

注：與本組同時(shí)點(diǎn)血熱證比較，&P＜0.05，&&P＜0.01；與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組同證型治療后比較，#P＜0.05

組別 證型 例數(shù) CRP/（mg/L） PA/（mg/L） PCT/（ng/L） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療組 血熱證 72 3.17±1.38 0.77±0.29**# 227.93±37.83 302.28±42.93*# 15.75±3.81 7.62±2.33**# 血燥證 38 0.60±0.13&& 0.59±0.15 330.22±52.87& 335.61±53.95 4.62±1.33&& 4.83±1.43& 血瘀證 35 0.54±0.17&& 0.55±0.15 315.05±49.80& 318.66±50.13 5.05±1.52&& 5.07±1.80 對(duì)照組 血熱證 70 3.23±1.44 1.68±0.56* 235.86±40.61 267.72±47.17 14.83±4.07 10.51±2.06* 血燥證 39 0.52±0.10&& 0.55±0.21& 335.53±53.42& 331.17±52.27& 4.99±1.50&& 4.90±1.67& 血瘀證 38 0.61±0.20&& 0.56±0.22& 313.77±50.05& 314.49±48.63& 5.10±1.83&& 5.06±1.65 組別 證型 例數(shù) WBC/（×109/L） ESR/（mm/h） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療組 血熱證 72 4.50±1.23 3.85±0.83*# 23.12±3.59 13.39±3.67**# 血燥證 38 3.08±0.72& 3.13±0.49& 15.35±3.87& 14.23±3.45* 血瘀證 35 3.19±0.88& 3.52±0.94 17.61±4.14& 15.50±3.81* 對(duì)照組 血熱證 70 4.67±1.09 4.27±1.22* 24.32±4.52 17.61±4.43* 血燥證 39 3.12±0.84& 3.10±0.77& 16.33±3.58& 14.52±3.77* 血瘀證 38 3.45±1.00& 3.57±1.02 16.61±3.78& 14.06±2.89&*

2.4 不同證型關(guān)鍵感染參數(shù)與皮損指數(shù)相關(guān)性比較

根據(jù)表4提取出治療前后差異性指標(biāo)（血熱證的CRP、PA、PCT、WBC、ESR，血燥證的ESR，血瘀證的ESR），分別統(tǒng)計(jì)某一證型中各指標(biāo)治療前后差值與ΔPASI的相關(guān)性。血熱證Δ關(guān)鍵感染參數(shù)與ΔPASI存在相關(guān)性（P＜0.01），血燥證、血瘀證的ΔESR與ΔPASI間無(wú)相關(guān)性，詳見(jiàn)表5、圖1～圖5。

圖5 血熱證患者ΔPASI與ΔESR線性回歸圖

表5 各證型銀屑病患者Δ關(guān)鍵感染參數(shù)與ΔPASI相關(guān)性（±s）

表5 各證型銀屑病患者Δ關(guān)鍵感染參數(shù)與ΔPASI相關(guān)性（±s）

證型 例數(shù) 指標(biāo) Δ關(guān)鍵感染參數(shù) ΔPASI 相關(guān)系數(shù)（r） P值血熱證 142 CRP 2.31±1.09 5.23±1.25 0.477 0.000 142 PA 51.24±14.73 5.23±1.25 0.666 0.000 142 PCT 6.21±1.85 5.23±1.25 0.728 0.001 142 WBC 0.53±0.24 5.23±1.25 0.691 0.000 142 ESR 8.04±2.83 5.23±1.25 0.505 0.005血燥證 77 ESR 1.28±0.39 4.01±0.68 -0.122 0.723血瘀證 73 ESR 2.05±0.57 5.35±0.77 0.267 0.661

圖1 血熱證患者ΔPASI與ΔCRP線性回歸圖

圖2 血熱證患者ΔPASI與ΔPA線性回歸圖

圖3 血熱證患者ΔPASI與ΔPCT線性回歸圖

圖4 血熱證患者ΔPASI與ΔWBC線性回歸圖

2.5 2組安全性評(píng)價(jià)

2組治療前后肝、腎功能指標(biāo)基本正常，僅對(duì)照組1例出現(xiàn)一過(guò)性BUN升高，與患者的高蛋白飲食相關(guān)，囑其調(diào)適飲食后恢復(fù)正常。在主觀安全性評(píng)估方面，治療組2例患者常年伴有腹瀉，治療前后均伴有腹瀉癥狀屬正?，F(xiàn)象；治療后出現(xiàn)惡心2例、腹瀉1例，通過(guò)調(diào)整中藥餐后、溫服、慢飲等方法后緩解。對(duì)照組出現(xiàn)頭痛、眩暈3例，為服用復(fù)方甘草酸苷片的藥物反應(yīng)，且癥狀較為輕微，均未影響研究。

3 討論

銀屑病的發(fā)病與感染因素密切相關(guān)，諸多銀屑病患者發(fā)病前有上呼吸道感染病史，尤其點(diǎn)滴型銀屑病、兒童型銀屑病及銀屑病急性發(fā)作時(shí)，上呼吸道感染誘因在疾病的發(fā)作中占據(jù)重要地位[13]。其中，咽部鏈球菌、梭桿菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)線菌等細(xì)菌的感染與銀屑病均有一定關(guān)聯(lián)[14-16]。對(duì)鏈球菌誘發(fā)銀屑病的發(fā)病機(jī)制，一直是感染-免疫通路學(xué)說(shuō)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，對(duì)銀屑病的認(rèn)識(shí)和治療具有深遠(yuǎn)影響[17]。研究顯示，鏈球菌或金黃色葡萄球菌的誘發(fā)假說(shuō)大致可分為3種[18-20]。①毒素破壞假說(shuō)：源于其細(xì)菌的代謝產(chǎn)物紅疹毒素的作用，使皮膚真皮毛細(xì)血管損傷，引發(fā)銀屑病皮疹。②抗原反應(yīng)假說(shuō)：鏈球菌的M6蛋白和金黃色葡萄球菌的外毒素均可直接活化T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞亞群失衡，從而引起銀屑病免疫反應(yīng)。③白細(xì)胞介導(dǎo)假說(shuō)：感染后患者血液循環(huán)中嗜中性白細(xì)胞趨化明顯增強(qiáng)，與銀屑病皮膚病理下Munro微膿腫形成有關(guān)。對(duì)銀屑病相關(guān)感染因素的研究有助于其發(fā)病原因的認(rèn)識(shí)及對(duì)癥治療。本研究選取5個(gè)關(guān)鍵感染參數(shù)進(jìn)行感染和炎癥的衡量及評(píng)估。CRP是機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志之一，感染或組織損傷后其濃度可明顯升高。有研究顯示，CRP與銀屑病的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21]。PA是機(jī)體的負(fù)性急性時(shí)相蛋白之一，具有組織修復(fù)及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效，急性炎癥血清中的PA分泌量減少，尤其在銀屑病急性發(fā)生時(shí)，PA濃度表現(xiàn)為顯著下降[22]。PCT是降鈣素前體，健康人群PCT含量極低，當(dāng)發(fā)生細(xì)菌或寄生蟲(chóng)感染時(shí)，可誘發(fā)CALC-1基因表達(dá)從而介導(dǎo)多種細(xì)胞釋放PCT，PCT和CRP已成為評(píng)價(jià)全身細(xì)菌感染情況的重要診斷指標(biāo)[23]。WBC及ESR在細(xì)菌感染發(fā)生時(shí)均表現(xiàn)出明顯上調(diào)趨勢(shì)，急性期銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、膿皰型或紅皮病型銀屑病等發(fā)生時(shí)其表達(dá)量均增高[24]。

秦艽丸源于《太平圣惠方》，《醫(yī)宗金鑒》亦有相關(guān)記載，原方為治療“膿疥瘡”而設(shè)?！囤w炳南臨床經(jīng)驗(yàn)集》記載應(yīng)用該方治療尋常型銀屑病且效果顯著[7]。本課題組通過(guò)前期研究亦表明其具有良好的療效及廣泛的適應(yīng)證[6，25]。秦艽丸雖以秦艽命名，但其組方中以烏梢蛇用量為最，發(fā)揮解毒、祛瘀、通絡(luò)、搜風(fēng)之效，故為君藥。秦艽祛風(fēng)透熱于外，防風(fēng)疏解外來(lái)之風(fēng)，二者伍烏梢蛇，內(nèi)外之風(fēng)同治，并使風(fēng)邪有所出路，從而緩解急性期的風(fēng)盛之證；苦參、漏蘆、黃連苦寒除濕解毒，清血分之熱。此五味，共為臣藥。黃芪益氣生津，補(bǔ)虛潤(rùn)燥，可制君臣藥味寒涼之性，亦可生津潤(rùn)膚；酒大黃祛瘀亦能生新，輔以通便解毒，而為佐藥。諸藥合用，恰合銀屑病熱、燥、瘀的血分證候特點(diǎn)，可發(fā)揮清熱解毒、潤(rùn)燥養(yǎng)膚、化瘀生新的功效，從而對(duì)尋常型銀屑病的血熱、血燥、血瘀的3種核心病機(jī)有的放矢。同時(shí)，根據(jù)銀屑病以血熱為核心的病機(jī)特點(diǎn)，與原方劑量相比，本研究適當(dāng)增加了秦艽配伍比例，增強(qiáng)清熱之力，并適當(dāng)減少酒大黃、黃芪用量，在發(fā)揮作用的前提下規(guī)避其瀉下、助熱等作用，使方劑更適用于本病。

本研究顯示，秦艽丸對(duì)于尋常型銀屑病的3種血分證候均具有良好治療作用，可有效降低銀屑病患者PASI評(píng)分，尤其對(duì)血熱證和血瘀證表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。血熱證患者CRP、PA、PCT、WBC、ESR與其他證型有顯著差異性，可能與銀屑病初發(fā)多源于感染、外感因素誘發(fā)銀屑病較多相關(guān)，且銀屑病初期大多以血熱證候?yàn)橹?，因此初期患者的各關(guān)鍵感染參數(shù)產(chǎn)生了相應(yīng)改變。血燥證和血瘀證患者治療前后ESR改善的差異性可能與銀屑病后期的炎癥吸收、組織修復(fù)或免疫反應(yīng)相關(guān)。通過(guò)秦艽丸的干預(yù)可見(jiàn)，在差異性明顯的血熱證中，其具有調(diào)控關(guān)鍵感染參數(shù)的作用，可能與秦艽丸清熱解毒功效有關(guān)，控制了炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，秦艽丸干預(yù)前后血熱證中皮損指數(shù)的改變與關(guān)鍵感染參數(shù)的改變正相關(guān)，即血熱證患者皮損指數(shù)改變量愈大，銀屑病皮損緩解愈明顯，CRP、PA、PCT、WBC、ESR水平變化也愈大，從而驗(yàn)證急性期皮損緩解與炎癥控制具有相關(guān)性。秦艽丸治療銀屑病具有安全、有效、穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)，且主觀不適感和不良反應(yīng)少。

綜上所述，本研究顯示秦艽丸可明顯改善銀屑病患者皮損狀態(tài)及關(guān)鍵感染參數(shù)。今后可進(jìn)一步對(duì)不同誘因發(fā)生的血熱證進(jìn)行分類(lèi)，深度剖析誘因-血熱證-關(guān)鍵感染參數(shù)間的關(guān)系，為臨床銀屑病的早期抗感染治療提供借鑒和參考。